由於馬其頓王國在第二次馬其頓戰爭中被羅馬擊敗，安條克三世認為這是向希臘擴張的好機會。從196開始，這兩股勢力逐漸在臺面下對峙，並試圖與許多希臘小勢力結盟，以擴大在希臘的影響力，最終引發了羅馬-敘利亞戰爭。
最終，戰爭完全由羅馬獲勝，安條克三世被迫簽署了《阿帕米亞和約》，該條約使塞琉西得將小亞細亞割讓給羅馬的盟友，進壹步確認了羅馬在希臘的霸權地位，並使羅馬成為地中海唯壹的壹流強國。
軍事沖突
在希臘登陸後，安條克三世希望其他希臘勢力能夠加入反羅馬聯盟。然而，作為回報，亞該亞同盟向他宣戰，甚至馬其頓的腓力五世也願意幫助羅馬，這使得希臘半島上最強大的國家馬其頓可能成為安提阿的對手。
盡管戰爭前期取得了壹些進展，但在安條克登陸希臘6個月後，羅馬完成了戰爭的初步準備，並派出兩支羅馬軍團前往希臘，繞過埃托利亞進入色薩利。與此同時，馬其頓軍隊也進入了色薩利，安條克三世希望在溫泉關抵抗羅馬軍隊。
然而，溫泉關戰役的結果使他的軍隊損失慘重，以至於安條克三世只能撤到小亞細亞，孤立的埃塞俄比亞聯盟只能在埃塞俄比亞戰爭後向羅馬投降。
盡管塞琉古在愛琴海擁有壹支強大的海軍，但羅馬在與帕加馬和羅德島的聯盟下組建了壹支龐大的艦隊，並在科爾特斯克戰役中擊敗了塞琉古海軍。
公元前191年，羅馬聯盟艦隊封鎖了小亞細亞沿岸的港口，安條克三世試圖重建自己的海軍，甚至派遣迦太基名將漢尼拔前往腓尼基建立艦隊，以阻止羅馬軍隊穿越愛琴海。他還希望在海戰中擊敗羅馬聯盟艦隊並驅散盟軍，然後逐個擊破他們。
與安條克的計劃壹樣，羅馬聯盟艦隊遭到了塞琉古艦隊的突襲，羅德島損失了大量船只，這使得帕加瑪王歐·梅尼斯二世派兵到北愛琴海支持軍隊的行動，留下羅馬和羅德島繼續在薩摩斯監視塞琉古艦隊，羅馬聯軍被分散了。
然而，漢尼拔的艦隊在前往達尼爾海峽的途中遭到了羅德島艦隊的攔截，最終在奧利米登戰役中戰敗。無奈之下，安條克三世只好將賭註壓在其余艦隊上，並在190年的米奧尼薩斯戰役中再次被擊敗。
在取得壹系列海戰勝利後，羅馬軍隊可以毫無顧忌地穿過達達尼爾海峽進入亞洲，安條克三世也集結了壹支龐大的軍隊來應對。盡管安條克打算接受戰前羅馬的條件以避免戰爭，但為時已晚。雙方在鎂伽西亞戰役中交戰，羅馬軍隊的指揮官是大西庇阿的弟弟盧基斯·科爾內利·烏斯，西庇阿的提圖斯。
盡管安條克三世成功地擊破了羅馬聯軍的左翼，但他自己的塞琉古軍隊的左翼卻被擊敗了，以至於中央步兵方陣遭到了盟軍的攻擊，塞琉古軍隊傷亡過半。安條克只能接受戰爭失敗的事實。此戰之後，盧基斯獲得了“征服亞洲”的稱號。