黃巾軍被大致平定後不久，東漢王朝陷入了董卓專權的危機，隨後的關東諸侯討要董，才是漢末動亂的真正開始。但是，這並不意味著桓靈時代瘟疫的終結，而是為瘟疫的流行打開了更大的大門。
生活在漢末的名醫張仲景曾在《傷寒論》序中說。俞氏宗族二百余人，建安年間還不到十年。其中三分之二死亡，傷寒位列第七。？張仲景是南陽人。在他來到赤壁之戰之前，他壹直在無休止地戰鬥，人民流離失所。自然，每個人的身體抵抗力都會因為營養攝入不足或者過度勞累而下降。所以，在張仲景的宗族中，不到十年，由於疫情？傷寒(可能是霍亂)超過壹半的人口死亡。
即使是瘟疫也會對行軍作戰產生影響。曹操在與關西諸侯作戰的時候，也給孫權寫過投降書，敦促他盡快投降，不要和劉備這種危險分子混在壹起。其中曹操也提到了自己之前在赤壁的失敗，但老曹也很固執。信中提到的？赤壁之戰，有壹場病，獨燒舟退，使周得此名？。雖然赤壁之戰ICY戰敗的主要原因是孫劉聯軍燒戰船和後續追擊造成的慘重損失。然而，當時瘟疫確實在曹駿流行。可見老曹雖然倔強，但還是要服從自然的力量。
這個瘟疫大概就是張仲景說的吧？傷寒，或壹種流行於長江流域的寄生蟲病，如肝吸蟲病或血吸蟲病。以及在長江下遊抵抗孫權勢力的曹操統帥廣陵太守陳登嗜食？魚？(生魚片)，染了肝吸蟲病，死了，雖然他死前吃了華佗開的特效藥，吐出了三升附著在魚片魚糜上的寄生蟲。
說到漢末的瘟疫，最著名的發生在建安二十二年(217)，好像是從軍隊開始的。這壹年年初，曹和孫之間爆發了第壹場戰爭。雙方打成平手，但孫權也發動了？草船借箭？特種戰術有所收獲(雖然後來專利權在小說裏轉給了諸葛亮)，讓曹操對孫權贊不絕口？有像孫仲謀壹樣的孩子嗎？。
曹操自己也沾沾自喜，要求漢獻帝下詔，讓他可以打著天帝的旗號。但是這壹戰確實給曹操集團帶來了戰爭之外的巨大影響，那就是瘟疫流行。這壹年，司馬懿的哥哥司馬朗也奉命帶藥到前線慰問士卒，卻意外感染而死。這壹戰撤退的軍隊大概也把傳染病帶到了曹操的後方，引發了鄴城附近大規模的瘟疫爆發。曹植有前科嗎？家家有僵屍之痛，滿屋有哀號之哀。還是關門等死，還是蓋了家賠了？(《談疫氣》)。
這大瘟疫也帶走了？建安七子？其中，王燦、徐淦、陳林、楊穎和劉震遇難。目睹此事的曹丕悲痛萬分。他後來在給武陟的信中回憶了這件事？在過去的歲月裏，疾病和流行病，親戚和朋友往往遠離他們的災難。徐臣本該是劉，壹時都死了。痛苦可以說是邪惡的嗎？？至於孫權，足智多謀、果斷剛強、擅長劍術、騎射的魯肅也死於瘟疫，可見這場瘟疫是有殺傷力的。為此，曹操還在建安二十三年(218)頒布了賑災令，規定如下:凡年滿70歲以上，無丈夫無兒子，無父母無兄弟未滿12歲，雙目失明，無父母妻兒照顧的婦女，均可“供養終身”？。
曹丕取代漢朝後，雖然戰爭的激烈程度較之前的漢末混戰有所降低，但瘟疫這壹人類的大敵仍不時作祟。曹丕篡漢的那壹年，荊州發生瘟疫，殺死了剛剛打敗關羽，奪取全荊州的夢露。黃初四年(223)，曹魏統治下又發生了壹次大疫。青龍二年，前漢皇帝楊珊公六協死後不久，在封地行醫的曹魏又發生了壹次瘟疫。這場瘟疫也迫使夏侯尚在江陵與諸葛瑾交鋒，返回他的部門。次年，瘟疫再現，肆虐曹魏都城洛陽。
253年，在魏、吳、合肥新城之戰中，吳軍也受到了壹場瘟疫的困擾。大多數士卒都死了？，於是總司令諸葛恪不得不下令撤軍。但是這次瘟疫是因為喝了不幹凈的水引起的，很可能是痢疾疫情。此外，在孫權發兵進軍朱雅(今海南省)和益州(今臺灣省)之前，魯迅曾寫信勸阻，信中包括他的遺書？人改變了水土，就會引起疾病和流行病？這種內容，可惜孫權後來沒有聽進去。魏文諸葛智遠征益州，最後帶著幾千土著俘虜回來，他們飽受熱帶疫病的折磨，十個有九個是筋疲力盡的老師。
結論:瘟疫是漢王朝統治崩潰的壹大原因，漢末三國戰亂和人民流離失所的困境也加劇了瘟疫的蔓延。從桓陵到三國開國，人口減少了90%。其中，封建時代的醫療條件造成的大瘟疫和各種地方性流行病，造成的損失比戰爭更大，恐怕更大。就像《郝李星》裏曹操描寫的場景，甲胄生虱子，萬人死，白骨露於野，千裏無啼，百人留，讀之令人心碎。太尷尬了。