1934年7月，從會昌回沙洲壩後不久，為避敵機轟炸，遷居瑞金西面的高圍雲石山。這時，臨時中央政府和中革軍委搬到瑞金西面的梅坑巖背。
湘贛革命根據地在敵人圍攻下日益縮小，紅六軍團處境危殆，中***中央討論紅六軍團的行動方針問題。
當時毛澤東向中央提出建議：中央紅軍往西邊去，“改取戰略進攻，即以主力向湖南前進，不是經湖南向貴州，而是向湖南中部前進，調動江西敵人至湖南而消滅之”。中央主要負責人沒有采納毛澤東的意見，只贊成紅六軍團突圍向湖南中部轉移。
1934年7月下旬，紅6軍團奉命撤離湘贛蘇區，向湖南省中部轉移。23日，成立了以任弼時為主席，蕭克、王震為委員的軍政委員會，領導紅6軍團的行動。8月7日，紅6軍團第17、第18師和紅軍學校***9700余人，由遂川縣橫石和新江口地區出發西征。10月24日，在貴州省印江縣木黃同紅3軍（紅2軍團）會師。
9月上旬，因前線吃緊，日夜憂思，對戰局放心不下，向中央提出到於都視察，得到同意，中央要他註意軍事情況。中旬，帶著秘書和警衛員抵達於都。調查於都、贛縣等地區的敵情，了解蘇區紅軍和地方武裝的情況，了解敵軍調動情況，為中***中央選擇戰略轉移的行軍路線提供調查情況。
9月20日，在於都復電周恩來，報告中央革命根據地西南部於都、贛縣、登賢（在今於都境內）等地的敵情，詳細敘述敵軍小隊、地主武裝及小股散匪在何地侵擾或潛伏的情況；同時報告紅軍和地方武裝的防務，其任務是對敵軍小隊進行戒備，對地主武裝和小股散匪迅速進行打擊、驅逐和肅清；最後報告於都、登賢全境沒有赤色戒嚴，敵探容易出入，現正抓緊西南兩方各區建立日夜哨及肅反。
這個電報為中央下決心長征開始時從於都方向突圍，起了探路的作用。
9月底，在繁忙的工作中，突然患惡性瘧疾，高燒數日不退。
人民委員會主席張聞天得知後，立即派傅連暲醫生從瑞金趕到於都。經過治療，毛澤東病剛好，又開始翻閱文件，對勸阻他的傅醫生說：局勢很緊張，休息是做不到的。
9月，中***中央和中央紅軍準備出發，進行戰略轉移，前往湘鄂西，與紅二、紅六軍團會合。
10月上旬，在於都接到中***中央有關準備轉移的秘密通知。派警衛員到瑞金雲石山通知賀子珍，中央已批準她隨部隊出發，同總衛生部休養連的同誌壹起行動。孩子小毛毛只能托付給留在中央蘇區堅持遊擊戰的毛澤覃、賀怡照顧了。在戰爭環境中，這個孩子被寄養在當地老鄉家，後來再沒有找到。
同時，毛澤東立即趕回瑞金梅坑，召集臨時中央政府各部的領導人開會，布置善後工作，宣布和說明撤離中央革命根據地的決定，強調兩點：第壹，革命是有前途的，要大家加強革命信心；第二，要把各部的善後工作做好，要使留下的同誌能夠更好地繼續革命鬥爭，更好地聯系群眾。隨後，毛澤東返回於都縣城。
當時，教育人民委員部部長瞿秋白希望隨主力紅軍壹起轉移，但博古等不讓他走。瞿秋白請求毛澤東給中央說說。毛澤東說，我已經同他們講過，但“不頂事”。
在轉移出發前，得知張聞天對中央最高“三人團”將張聞天、毛澤東、王稼祥等政治局成員分散到各軍團去有意見，立即向中央提議，轉移時將他們安排在壹起，“三人團”采納了這個意見。
當時張聞天對秦邦憲“左”傾錯誤的不滿，在同毛澤東閑談時說出來了。從此，張聞天同毛澤東接近起來。
10月，中央革命軍事委員會印發毛澤東寫的《遊擊戰爭》小冊子。這個小冊子當時曾題名《中央革命軍事委員會關於遊擊隊動作的指示》，全書約三萬字，***三章。
中***中央決定，成立以項英為書記的中***中央分局和以陳毅為主任的中華蘇維埃***和國臨時中央政府辦事處，領導留在中央革命根據地的紅二十四師和地方部隊壹萬六幹余人堅持鬥爭。
10月10日，晚上，中***中央、中革軍委率紅壹、紅三、紅五、紅八、紅九軍團及中央、軍委機關和直屬部隊***八萬六千余人，開始從瑞金等地出發，被迫實行戰略大轉移。
10月11日，中革軍委發布命令，將中革軍委、紅軍總司令部和總政治部及其直屬隊組成第壹野戰縱隊，與主力紅軍組成野戰軍壹同行動，葉劍英任司令員。毛澤東、張聞天、王稼祥編在壹縱隊所屬的中央隊。在此之前，中***中央將中央機關、政府機關和軍委後勤部門、工會、***青團等單位組成第二野戰縱隊，李維漢任司令員兼政委。
10月18日傍晚，毛澤東帶著警衛班離開於都城，踏上長征的路途。
從1931年11月贛南會議到1934年10月長征開始，整整三年內，毛澤東的處境是十分艱難的。盡管他出任中華蘇維埃政府主席，實際上壹直身處逆境，遭受著接連不斷的批判和不公正對待。
毛澤東在這些日子裏，壹直表現得十分從容沈著。他堅持原則，決不放棄自己正確的符合實際的主張，同時又顧全大局，遵守紀律，盡可能地在力所能及的範圍內繼續做出自己的貢獻。
親眼目睹這壹切的李維漢曾描述道：“他堅持三條：壹是少數服從多數；二是不消極：三是爭取在黨許可的條件下做些工作。”