誰能跟我說說：支氣管哮喘的病理生理

支氣管哮喘(broncahialasthma)簡稱哮喘，是兒童期最常見的慢性呼吸道疾病。哮喘的定義是由多種細胞特別是肥大細胞、嗜酸性粒細胞和T淋巴細胞參與的氣道慢性炎癥，引起氣道高反應，導致可逆性氣道阻塞性疾病。臨床表現為反復發作性喘息，呼吸困難、胸悶或咳嗽。 哮喘發病率近年呈上升趨勢，全球有1億哮喘患者，壹些發達國家發病率高達20％～30％。在美國，大約10％～15％的男孩和7％～10％的女孩曾有哮喘發作。我國兒童哮喘總患病率為0．9％壹1．1％，南方地區為2％～5％，估計實際發病率遠高於此，近年有明顯上升趨勢。 70％壹80％的兒童哮喘發病於5歲前，3歲前發病者占兒童哮喘的50％，最幼者為3個月。兒童期男孩患病率兩倍於女孩，至青春期則無性別差異。 [發病機理] 哮喘的發病機理極為復雜，尚未完全清楚，與免疫、神經、精神、內分泌因素和遺傳學背景密切有關。 (壹)免疫因素 特應質(atopy)是發生哮喘的最確定危險因素，哮喘患者伴有高IgE血癥、肥大細胞、嗜酸性粒細胞和T淋巴細胞浸潤性慢性氣道炎癥提示免疫反應在哮喘發病中具有重要意義。新近的研究表明特應質和哮喘的免疫學發病機理為：I型樹突狀細胞(DCl)成熟障礙，分泌1L-12不足，使TH0不能向TH1細胞分化；在IL—4誘導下CDII促進THO細胞向TH2發育，導致TH1(分泌IFN—γ減少)／TH2(分泌IL—4增高)細胞功能失衡。TH2細胞促進D細胞產生大量IgE(包括抗原特異性IgE)和分泌炎癥性細胞因子(包括粘附分子)刺激其他細胞(如上皮細胞、內皮細胞、嗜堿細胞、肥大細胞和嗜酸細胞等)產生壹系列炎癥介質(如白三烯、內皮素、前列腺素和血栓素A2等)，最終誘發速發型(1gE增高)變態反應和慢性氣道炎癥。 影響DC分化成熟的因素很多，包括抗原或過敏原的性質、劑量、接觸途徑和次數、DC自身及其所在的微環境(各種細胞因子)等。新生兒期是影響DC發育的關鍵時期，新生兒存在生理性丁1口細胞功能亢進，此時接觸過敏原將加強DCII誘導的TH2細胞優勢，有利於特應質形成和增加哮喘發生的幾率。反之，在新生兒期以微生物及其蛋白質(如卡介苗等)誘導DCI分泌IL—12，則可抵抗TH2細胞功能，減少特應質形成和日後哮喘發生。 (二)神經、精神和內分泌因素 哮喘患兒的β—腎上腺素能受體功能低下和迷走神經張力亢進，或同時伴有α—腎上腺能神經反應性增強，從而發生氣道高反應性。非腎上腺素能非膽堿能(NANC)神經為松弛氣道平滑肌的主要支配神經，哮喘患兒NACN神經功能發生障礙，進壹步加重氣道高反應性。氣道炎癥造成上皮脫落、神經末梢被暴露可能是導致植物神經功能紊亂的原因。 壹些患兒哮喘發作與情緒有關，其原因不明。更常見的是因嚴重的哮喘發作影響患兒及其家人的情緒。約2／3的病兒於青春期哮喘癥狀完全消失，於月經期、妊娠期和患甲狀腺功能亢進時癥狀加重，均提示哮喘的發病可能與內分泌功能紊亂有關，具體機理不明。 (三)遺傳學背景 哮喘具有明顯遺傳傾向，病兒及其家庭成員患過敏性疾病和特應性體質者明顯高於正常人群。哮喘為多基因遺傳性疾病，已發現許多與哮喘發病有關的基因(疾病相關基因)，如IgE、IL—4、IL-13、TCR等基因多態性。但是，哮喘發病率在近30年內明顯增高，不能單純以基因變異來解釋，環境因素改變可能更為突出。 (四)誘發因素 1．呼吸道感染 資料表明呼吸道病毒感染是哮喘發作的重要病因，尤以呼吸道合胞病毒、鼻病毒和副流感病毒為甚。但就全球發病情況來看，哮喘發病率高的地區卻是衛生條件好、較少發生呼吸道病毒感染的發達國家。因此有人提出哮喘發病的‘衛生學說’(hygeianhypothesis)，即新生兒或嬰兒期較少接觸感染原，而有機會接觸過敏原(如塵蟎、動物皮毛等)者，日後易發生過敏性疾病和哮喘。反之，新生兒或嬰兒期經常發生病毒性呼吸道感染者，日後患過敏性疾病和哮喘的機會明顯減少，即使發生哮喘，其癥狀也較輕。按照‘衛生學說’的觀點，呼吸道病毒感染僅是哮喘急性發作的誘因，而非病因。這些經呼吸道病毒感染引起哮喘的患兒實際上已經是特應質個體。 2．其他誘因 非特異性刺激物(如灰塵、煙、化學氣體、油漆、冷空氣)，氣候變化，劇烈運動，食物(雞蛋、花生和魚蝦等)和藥物(如阿司匹林等)均可能成為哮喘急性發作的誘因。 綜上所述，哮喘的發病機理可能為：生命早期接觸過敏原，促進具有特應質遺傳背景的個體的TH2細胞功能持續性優勢發展，形成特異性體質，在包括呼吸道感染、各種過敏原等誘因的刺激下，產生氣道高反應性和哮喘發作(圖9—5) [病理和病理生理] (壹)病理 哮喘死亡患兒的肺組織呈肺氣腫，大、小氣道內填滿粘液栓。粘液栓由粘液、血清蛋白、炎癥細胞和細胞碎片組成。顯微鏡顯示支氣管和毛細支氣管上皮細胞脫落，管壁嗜酸性細胞和單核細胞浸潤，血管擴張和微血管滲漏，基底膜增厚，平滑肌增生肥厚，杯狀細胞和粘膜下腺體增生。 (二)病理生理 氣流受阻是哮喘病理生理改變的核心，支氣管痙攣、管壁炎癥性腫脹、粘液栓形成和氣道重塑均是造成患兒氣道受阻的原因。 1，速發型哮喘 急性支氣管痙攣是IgE依賴型介質釋放所致(1型變態反應)，包括肥大細胞釋放組胺、前列腺素和白三烯等。肺功能表現為疾病早期壹過性壹秒用力呼氣容積(FEV1)下降。 2．遲發型哮喘 抗原刺激6～24小時發生小氣道壁炎性滲出，粘膜水腫，使管腔變窄，可無支氣管痙攣，也可因炎癥因子刺激神經介質或直接刺激暴露的植物神經引起支氣管痙攣。肺功能表現為發作4～6小時後持續性FEVl下降。無論是IgE(速發型哮喘)或炎癥誘導(遲發型哮喘)的支氣管痙攣，均稱為氣道高反應性。 3．粘液栓形成 主要發生於遲發型哮喘，粘液分泌增多，形成粘液栓，重癥病例粘液栓廣泛阻塞細小支氣管，引起嚴重呼吸困難，甚至發生呼吸衰竭。 4，氣道重塑 因慢性和反復的炎癥損害，氣道管壁增生變厚，氣道內徑不可逆性狹窄。肺功能呈進行性下降，此時各種治療均難以奏效。