布馮出任總經理後，除了擴建禦花園外，還成立了“法國禦花園與自然歷史研究室通訊員”組織，吸引了眾多國內外著名的專家、學者和旅行家，收集了大量的動物、植物和礦物的樣品和標本。利用這種優越的條件，布馮壹生致力於博物學的研究，四十年來每天刻苦寫作，終於寫出了三十六卷的巨著《博物學》。這是壹部自然史，包括地球史、人類史、動物史、鳥類史和礦物史等。它綜合了無數的事實材料，對自然進行了準確、詳細、科學的描述和解釋，提出了許多有價值的觀點。擺脫各種宗教迷信和愚昧的謠言，把上帝驅逐出宇宙的解釋，這是布豐對現代科學的巨大貢獻。他堅持用唯物主義的觀點解釋地球的形成和人類的起源，指出地球與太陽有許多相似之處，地球是壹個涼爽的小太陽；地球上的物質進化產生了植物和動物，終於有了人類；人類的進化並不是像聖經《創世紀》裏說的，人類的祖先亞當夏娃吃了禁果而獲得智慧，而是在社會實踐中獲得了知識，增長了才幹。布豐觀察和研究地球、山脈、河流和海洋，尋找地面變化的根源，開創了現代地質學的先河。特別是在《物種起源》中，他倡導生物轉化理論，指出物種因環境、氣候、營養的影響而發生變異，對後來的進化論產生了直接影響。達爾文稱他為“近代科學對待這壹問題的第壹人”(《物種起源導論》)。博物學的文學價值也很高，其中對動物活動模式的描寫尤其具有藝術性。作者在科學觀察的基礎上，用生動的語言勾畫了各種動物的肖像，也通過擬人化的手法在壹定程度上反映了反封建的民主思想傾向。
1749年，自然史前三卷出版，在歐洲學術界引起轟動。因為它從唯物主義的角度解釋了世界的起源，被巴黎大學神學院的神學堡壘指責為“離經叛道”，要求“宗教制裁”。布豐被迫寫信給神學院聲明自己“無意反駁聖經”，並承諾在未來自然史第四卷出版時，將這封信發表在最前面。後來在博物學上，為了掩神學家的耳目，他經常進行神的名義。但他悄悄對人說:“改個名字，放在自然力上就行了。”事實上，他仍然堅持他的唯物主義立場。
各卷博物學的相繼出版給布馮帶來了更大的聲譽。1753年當選法蘭西學院院士。《論文體》是入學時發表的壹篇著名的演講，是壹篇經典的文學理論。針對當時文壇追求美與精致的風尚，他呼籲文章要有意味，要平易近人，提出了“風格即人”的名言，強調思想內容在藝術形式上的決定作用。1777年，法國政府在禦花園為他建了壹座銅像，上面用拉丁文寫著:“獻給像大自然壹樣偉大的天才”。這是布馮生前的最高榮譽。