蔡瑁第壹次出場是在十八路軍閥討伐董卓的時候。因為江東孫策得到了聖旨，知道曹操這樣的英雄特別愛猜忌。他那句我寧失天下，不叫天下失我，可以說是盡人皆知，於是諸葛亮就將計就計，最後讓曹操自己不爽，從而露出破綻。袁紹私自藏匿，給劉表送去密函，要求劉表中途攔截，撤回江東給孫策。
演義裏曹操被周瑜耍了。蔡瑁是劉表在荊州的親戚，與曹操也有親戚關系。張允和的蔡瑁也與此有關。以前貴族世家驕橫，親戚縱橫交錯！而誤殺了蔡瑁、張赟，估計腸子都悔青了。他們的武功應該不算出眾，因為沒什麽出眾的。
不是學水戰的，就把壹個重要的任務托付給了這兩個人，練水軍。當時周瑜的大都督應該也對他們有所了解，蔡瑁和曹操的關系也不壹般。《襄陽舊錄》記載，蔡瑁和曹操年輕時就認識。蔡瑁向曹操投降後，曹操還親自去他家拜訪，並告訴蔡瑁的妻子“他和蔡瑁是老朋友了，現在又見面，真是幸事”。他們害怕這兩個人訓練和指揮曹駿水手，就利用雙重間諜讓曹操殺了蔡瑁和張赟。為赤壁之戰的勝利奠定基礎。
為了戰略大局，蔡瑁和投降的張赟被重新啟用，委以重任。軍隊裏真的沒有比這兩個更合適的人選了，因為他們熟悉水軍的訓練，太多疑了。死在他手裏的人還少嗎？他的名言是“我寧願失去世界，也不願世界失去我”。而蔡瑁和張赟曾經在荊州劉表的水軍中效力。雖然他們的武功平平，但現在正是用人的時候。