鄭成功手下曾德壹度得罪施瑯，施瑯藉故殺了曾德，因而得罪了鄭成功，嚴厲的鄭成功立即誅殺施瑯全家，施瑯逃走，父親與兄弟被殺。由於親人被鄭成功誅殺的大戾，施瑯再次降清。施瑯先後擔任清朝副將、總兵、水師提督，參與清軍對鄭軍的進攻和招撫。
康熙二十二年（1683年），施瑯率領清軍渡海東征，壹舉攻克澎湖，招降臺灣鄭氏王朝。他還針對當時清廷內部有人提出“宜遷其人，宜棄其地”的錯誤意見，上疏籲請清廷在臺灣屯兵鎮守、設府管理，力主保留臺灣、守衛臺灣。
施瑯甫投清營二次領軍征臺遇風不順，後調北京任內大臣期間，甚為貧苦，依靠妻子在北京當女紅裁縫貼補家用所需。期間鄭成功在臺灣病逝、鄭經繼為延平郡王；鄭經主政期間，明鄭內部派系鬥爭日趨激烈，群臣分以支持鄭經二子克臧、克塽繼嗣為名，結黨爭權，國事日非。
1681年，鄭經薨，經過壹番血腥鬥爭，先王幼子鄭克塽被得勢權臣馮錫範擁立繼位。七月，清廷大學士李光地上書認為攻臺條件成熟，並推薦施瑯。康熙帝采納了李的意見，授施瑯福建水師提督，加太子少保銜，命其 “相機進取”；施瑯遂得積極進行攻臺的部署準備，時年六十壹歲。
1682年，施瑯上書，以「臺灣為海上長城，屏障大陸東南半壁，不可輕棄」經典名言說服康熙，康熙排除朝廷中反對意見，決定攻臺，命福建總督姚啟聖“統轄福建全省兵馬，同提督施瑯，進取澎湖、臺灣”，授萬正色為步兵提督領軍12萬進駐福建，接應水師提督大將軍施瑯，俱受姚啟聖節制。1683年六月，施瑯指揮清軍水師先行在澎湖海戰對明鄭水師獲得大勝，後鄭克塽順剃發令率臣民降清。施瑯因功授靖海將軍，封靖海侯；康熙三十五年（1696年）卒，賜謚襄莊，贈太子少傅銜。
1683年（康熙二十二年），施瑯率軍平臺，之後，他積極呼籲清廷在臺灣屯兵駐守，力主保臺固疆。他為祖國的完整作出了傑出的貢獻，受到廣泛的贊譽，但也為壹些反清人士所詬病。對施瑯的評價是壹個海內外史學界較有爭議的問題。究其原因，主要是由於史學觀點的不同。