1920年回國，受聘於北京大學，任教授。執教期間，他對中國北方，特別是山西蟲筳科化石進行了深入研究，以求揭示石炭二疊紀太原系的地層層序和煤層層位，滿足煤田工作的需要。後來又把這項研究延伸到華南，因為華南石炭紀和二疊紀灰巖分布廣泛，蟲筳科化石豐富，他采集了大量蟲筳科化石標本，詳細研究了它們的殼體構造，從而建立了蟲筳科化石分類標準。該標準被廣泛接受和采用；他有關蟲筳的研究，著述甚多，其所著《中國北部之蟲筳科》（1921年出版）奠定了蟲筳科化石分類、演化、分布及應用的基礎，解決了長期未劃分的華北石炭二疊紀太原系和廣泛分布於華南的石炭紀、二疊紀灰巖的地層問題。在地層學方面，他還和趙亞曾於1924年首次測制並詳細研究了長江三峽地層剖面，這壹標準剖面後來被廣泛應用，並用來同其他地區特別是華南的早古生代——晚前寒武紀地層進行對比。
1921年他帶領學生野外實習時，在太行山東麓首次發現中國第四紀冰川，此後，在長江中下遊、江西廬山、安徽黃山和華南其他地方，開展進壹步調查，收集到更多冰川流行的證據，發表了壹系列關於中國第四紀冰川的文章，其中《冰期之廬山》是其代表作之壹。經他根據調查的大量資料鑒定後，確定了鄱陽、大牯、廬山三次冰期和兩次間冰期，後又提出鄱陽冰期之前還有更老的亞冰期存在。中國第四紀冰川的確立，是我國第四紀地層學和氣候學研究上的壹個重要裏程碑。它在生產實踐上對尋找地下水資源、砂金礦床、選定工程建設場址，不僅是有益的，而且是有成效的。
在他致力於華東石炭——二疊紀地層工作時，發現這些地層北方主要是陸相碎屑沈積，夾有海相灰巖，而在南方則主要是海相灰巖。這表明從北往南，海水加深。經他對大陸上海水進退規程的初步探索，得出壹種假說：大陸上海水的進退有可能由赤道向兩極和由兩極向赤道的方向性運動。這種方向性運動的變化可能是由於地球自轉速度在漫長的地質時代中反復發生了時快時慢的變化所引起的。從而提出構成大陸的巖石受到長期地應力作用會發生剛性和塑性形變，他根據多年野外工作經驗，發現存在於地球表面的壹切形變（構造）現象，它們的方位，對地球自轉軸來說，是有規律的。他指出：壹切具有成因聯系的構造形跡，經常按照壹定形式組合起來，形成壹個特殊的體系，即構造體系。他把構造體系分為三種類型：第壹，緯向構造體系；在中國境內有三條東西走向的構造帶，即天山——陰山東西構造帶，昆侖山——秦嶺東西構造帶和南嶺東西構造帶。第二，經向構造帶；第三，各種扭動構造，包括山字型構造、多字型構造、入字型構造、棋盤格式構造和旋扭構造，其中規模較大的扭動構造體系是中國東部北北東壹——北東向的新華夏系，以及各種旋卷構造等。並建立了地質力學的工作方法和步驟，他提出，巖石對應力作用的反應，主要決定巖石的力學性質，應力作用的時間長短以及巖石所處的物理條件，特別是所在地的熱狀態。李四光關於地殼構造和地殼運動的思想，先後較系統的發表在《中國地質學》、《地質力學的基礎與方法》、《地質力學概論》等著作中，對這樣壹門邊緣學科，他覺得用“地質力學”這壹詞更為確切。
1927年，李四光應中央研究院蔡元培院長邀請，主持地質研究所的籌建並首任所長，任職二十余年。在抗日戰爭的烽火中，帶領全所人員，輾轉數千公裏，堅持地質科學和古生物學的研究。他對中國地質科學事業的發展不辭艱辛、嘔心瀝血，培養了大量人才；從事科學研究，不依賴洋人，不迷信權威，在第四紀冰川、微體古生物、地質力學等領域做了深入的研究，取得了傑出的科學成果。
李四光長期擔任北京大學地質系教授、系主任，造就了壹批著名的地質學家，同時還擔任北京大學評議會評議員、聘任、財務、庶務委員會委員和儀器委員會委員長等職。協助蔡元培校長為北京大學校務建設做出了貢獻。此外，他還籌辦了武漢大學，任過中央大學代校長、教授，京師圖書館副館長等職。
新中國成立前夕，李四光雖遠在歐洲講學考察，但仍關註著祖國的命運。1949年初，他數次給中央研究院地質研究所的許傑（地質學家、解放後曾任地質部副部長、中國科學院院士）等人寫信，支持他們堅守南京，反對搬遷廣州，為新中國地質科學事業保留了壹支隊伍及設備。他本人拒絕國民黨政府的利誘，沖破重重阻撓，於1950年初回到祖國懷抱，從此投入到新中國的建設事業中。