對尼采的思想成長和個人生活起了決定性的作用是在萊比錫的學習。這時他閱讀了《世界是意誌和表象》，贊賞叔本華的悲觀哲學思想。1868年11月，尼采認識了瓦格納，十分欽佩瓦格納的藝術天才。1869年春，尼采應聘到瑞士巴塞爾大學任教，他在大學的就職講演是《荷馬與古典語言學》。
1869~1878年，尼采除了在普法戰爭期間作為誌願兵在前線當了幾個月衛生兵和1876年10月~1877年9月因病休假外，壹直在巴塞爾大學擔任古典語文學教授。在這10年裏，他曾多次爭取不教古典語文學，爭取獲得哲學教授的席位，但沒有實現。1872年初，尼采的第壹部重要著作《悲劇的誕生》出版，論及希臘的藝術起源於酒神狄奧尼索斯精神和太陽神阿波羅精神，前者抒發為音樂，後者體現為雕刻、敘事詩等。書中談到古希臘悲劇如何從音樂中產生，如何沒落，並預言古希臘藝術的精神將在瓦格納的歌劇裏得到新生。
1873年開始，尼采寫成4篇《不合時宜的看法》。第1篇《大衛·施特勞斯、自白者和作家》在1873年8月發表，作者通過對施特勞斯的批評，與當時風行的歷史主義針鋒相對。第2篇《論歷史對人生的利弊》於1874年2月發表。同年10月發表第3篇《教育者叔本華》。他認為哲學家應鄙薄名譽地位，探討人生意義，為真理而奮鬥，成為世人的教育者。1876年7月發表第4篇《理查·瓦格納在拜羅伊特》。
1876年，尼采的健康狀況不佳，眼疾日益嚴重，同年10月辭去教學任務，在瑞士及意大利各地休養，但是著述並未中輟。1878年5月他出版了紀念伏爾泰逝世100周年的《人性的——過於人性的、壹本為自由思想者而寫的書》。1879年3月《混雜的意見和格言》，11月底《漫遊者和他的影子》先後出版，合並成《人性的——過於人性的》的第2卷。這本著作在文體上有新的特色，采用格言體，並且以潛在的對話的方式敘述，與柏拉圖的《對話集》相似，談話對手是瓦格納、叔本華，或者是他自己的影子，漫遊者本人是尼采自己。1881年8月出版的《晨曦·關於道德成見的思想》和1882年出版的《歡快的科學》抨擊了傳統道德。
1883年，尼采致力於寫作他的主要著作《查拉圖什特拉如是說》，1884年1月出版。查拉圖什特拉是古代波斯拜火教的創始人，尼采借這個教主之口，說出自己的哲學思想，其中兩個主要內容是“超人”和“萬物永遠還原”。尼采在書中預言，由於世風日下，人已變形，因此必然要出現壹種新人，即“超人”。他宣稱“上帝已死”、並用“壹切價值重新估價”為口號，攻擊基督教宣揚的“奴才道德”。
1886年7月發表《在善與惡的彼岸》，這本書涉及尼采以後著作裏的各種問題。尼采不承認現有的衡量善惡的標準，這些標準是有權勢的統治者制定出來強制窮人的。他認為應該有新的標準，於是也就有新的價值，對原有價值都要進行重新估價。
1887年11月10日尼采發表的《道德的系譜學》，是《在善與惡的彼岸》壹書的補充和續篇。作品揭示了道德偏見的根源，認為人的本性深處潛伏著仇恨、報復和殘忍等魔鬼，壹旦有壹種力量把這些魔鬼放掉，它們就不受善與惡的控制。實際上揭露了資本主義社會裏人身上的“非人性”的本質。
1888年是尼采神誌清醒地生活和創作的最後壹年。他廢寢忘食地工作，以驚人的速度完成了以下幾篇著作：《偶像的毀滅》（9月7日付印）、《瓦格納真相》（9月16日發表）、《反基督徒》（9月30日完成手稿）、自傳《看啊，這人》（11月6日付印）、《尼采反瓦格納》（12月15日手稿付印）。還有未完成的草稿《達到權力的意誌》，副標題是《壹切價值的重新估價》。尼采還留下了大量的筆記，其中包含著豐富的未撰寫成文的思想。1960年卡爾·施萊希塔把這些遺稿按照年代加以整理，匯集成冊發表，書名為《八十年代的遺稿》。
1889年1月7日尼采摔倒在意大利北部城市都靈的街頭，從此神經錯亂。他壹生中最後的11年是在他母親與妹妹的照顧下度過的，於1900年8月25日在魏瑪去世。
尼采既是哲學家，又是詩人。他壹生用格律體和自由體寫過許多詩歌，其中有的詩歌語言優美，詩意濃郁，例如1888年寫的《威尼斯》和《落日西沈》。《查拉圖什特拉如是說》既是哲學著作，又是散文詩，全書充滿了寓意和隱喻，有《聖經》風格。尼采的論戰文章和大量格言，思想深邃，文筆犀利，獨具壹格，他被公認為是德國最優秀的文體家之壹。
尼采是個頗有爭議的哲學家，近百年來，對他的評論褒貶不壹。
尼采活動的時代是在1870年普法戰爭以後。這時德國資本主義迅速發展，德國工人階級日益壯大，階級矛盾日益尖銳，社會的弊病暴露無遺，社會主義思想廣泛傳播。又有壹些人則在另壹方面尋找出路，尼采哲學便應運而生。他的哲學極為有力地批判了資本主義社會的罪惡、宗教和道德的虛偽。他反對壹切舊的傳統，是個徹底的偶像破壞者。但是他站在精神貴族的立場上反對資本主義，強調天才、“超人”，蔑視群眾，從個人主義出發，既揭露資本主義，也反對社會主義。
尼采的思想從20世紀初以來在世界上產生了廣泛的影響。它曾對因不滿現實而探求新路的知識分子起過積極作用，同時納粹反動勢力也把它奉為他們的圭臬。
在文學上，20世紀前期的許多德語作家，乃至歐洲其他國家的作家，如“格奧爾格派”作家、托馬斯·曼、海塞、法國作家紀德、馬爾羅等都在不同程度上受到尼采思想的影響。尼采思想不僅在文學上，而且在心理學、人類學、語言學等學科的研究中也有影響。
尼采思想在“五·四”時期傳到中國，促使了魯迅、郭沫若等人向舊的封建傳統進行挑戰，但在40年代也有人利用尼采散布法西斯觀點。