《輻射：新維加斯》是以後啟示錄時代的內華達州為背景的而創作的。在輻射世界中，為了爭奪地球上所剩無幾的資源，世界各國自21世紀初期開始進行了壹連串的戰爭（包括歐盟與中東的戰爭，美國吞並加拿大等）。最終，核大戰於2077年10月23日爆發，盡管核武攻擊僅僅持續了兩個小時，但後果卻是毀滅性的。世界淪為了壹片核火的地獄。玩過《輻射3》的玩家就曾領略過廢都（戰前的華盛頓特區）的荒涼與蕭條。但是拉斯維加斯卻是個例外。在戰前的科技精英與商業大亨，羅伯科工業公司的CEO，羅伯特·埃德溫·豪斯先生私人的反導系統的保護下得以幸存。引用《大眾軟件》中的評論：罪惡之城維加斯捱過了核冬天，還可以考慮收電費了。
正如歷代輻射遊戲中的那句經典格言：War， war never changes。（戰爭，戰爭從未改變。）盡管核子大戰毀滅的世界，但是戰爭卻沒有因此而改變。故事發生在公元2281年，《輻射3》中的故事結束後3年，《輻射2》劇情結束後39年，《輻射3》劇情中東海岸英克雷的覆滅和凈水計劃等重大變故還未傳播到西海岸，但在《輻射2》中出現的NCR（The New California Republic，新加州***和國）已經成長為美國西海岸最為重要的力量，並與在本作中出現的新勢力，科羅拉多河另壹端的凱撒軍團，和拉斯維加斯（現更名為新維加斯）的主人，豪斯先生圍繞胡佛大壩和新維加斯展開壹連串的博弈。
豪斯先生早在2065年就通過精確的數學模型推算出世界將在15年內毀於核大戰，並早早為戰後事宜做準備。公元2077年10月23日，核子戰爭爆發的那壹天，豪斯先生通過私人的反導系統摧毀了射向拉斯維加斯的核彈，盡管仍有數枚穿過了豪斯的防禦網，但他們並沒有命中城市本身，而是在城市周邊的莫哈維沙漠中爆炸——這對沙漠來說並沒有什麽不同。而豪斯先生本人則躺進位於拉斯維加斯最豪華的賭場，幸運38中的維生裝置中。本來豪斯先生可以做的更完美壹點，壹塊訂購於矽谷的芯片於2077年10月22日，核大戰的前壹天完成。該芯片用於升級豪斯的維生系統、反導裝置和用於控制戰後拉斯維加斯的機器人大軍，不幸的是，芯片在送往幸運38的途中正好趕上了核戰，遲了20個小時，否則就不會有漏網的核彈，豪斯也不會因為維生系統的軟件原因而壹度陷入昏迷。
豪斯先生在2274年從昏迷中清醒過來，他的機器人大軍湧出幸運38後發現NCR的先頭部隊已經抵制拉斯維加斯東部的胡佛大壩。為了建立自己在拉斯維加斯的統治，豪斯先生通過機器人招募了拉斯維加斯附近的3個部落。豪斯的機器人將整箱整箱的戰前服裝擺放在這些匪徒的面前，教會他們戰前的禮儀並讓他們經營賭場。這3個部落也就成了新維加斯日後有名的三大家族。很快，NCR的大軍也抵達了新維加斯，盡管NCR很想吞並新維加斯，但是懾於機器人大軍和三大家族的力量，NCR與豪斯簽訂協議，***和國承認新維加斯的獨立，在新維加斯設立大使館，並將胡佛大壩5%的電力輸送給新維加斯。同時NCR也在新維加斯附近設立了多個軍事基地。
對於NCR來說，威脅絕不僅僅來自於豪斯先生。公元2277年，科羅拉多河東岸的凱撒——86個部落的征服者和他的凱撒軍團，也到達了胡佛大壩。凱撒軍團可以說是壹幫制度穿越者，他們信奉幾千年前的那個偉大的羅馬帝國的奴隸制。在凱撒的特使，約書亞·格拉漢姆的命令下，凱撒軍團開始向駐守在胡佛大壩的NCR發起進攻。約書亞壹開始的進攻是卓有成效的，但是NCR在遊騎兵的統帥，漢隆軍士的帶領下，遊騎兵和第壹偵察營的神槍手們開始通過卓越的槍法擊殺凱撒軍團的軍官。被激怒的約書亞率領大軍越過大壩，開始瘋狂的絞殺NCR的士兵。最終攻入了巨石城。在這裏，NCR的士兵們布置了大量的炸藥。遊騎兵用他們自己的生命做賭註，將軍團的士兵們引入巨石城，然後引爆炸藥與他們同歸於盡。約書亞逃了出去，但是凱撒本人不容許失敗，約書亞被塗上了瀝青，點燃後被扔進了科羅拉多的山谷中。
第壹次胡佛戰爭後的軍團元氣大傷，在科羅拉多河的對岸建立了軍事基地並發誓要壹雪前恥。NCR也是精疲力盡，無力將軍團逐走。而且補給的困難和日益低沈的士氣也壹直困擾的NCR。
新維加斯的混亂絕不止這些。盡管NCR和豪斯先生控制著大片地區，但是仍然有各式各樣的小幫派和匪徒。他們中有的救死扶傷不圖回報，有的燒殺擄掠十惡不赦，有的和NCR曾結下梁子，各式各樣形形色色的人，穿插在新維加斯地區的3股大勢力中。而玩家對這個勢力不同的態度最終也將影響下壹場即將打響的戰爭的結局。
2281年，新維加斯的另壹方勢力，豪斯先生，在歷經數年的尋找中終於找到了那塊芯片。妳，莫哈維快遞公司的壹名郵差，負責將這塊芯片帶給豪斯先生。但在半路卻遭到了不明人物的槍殺。當然，妳沒有死去，在壹個機器人和當地醫生的幫助下活了過來。但是芯片卻不知所蹤。而此時，凱撒軍團也準備發動第二次胡佛戰爭壹雪前恥。妳，郵差將踏上尋找芯片的旅途，也踏入了《輻射：新維加斯》的世界。 在中美之間的Great War之後，即壹場開始於2077年10月23日，持續不到兩個小時卻造成了巨大毀滅的全球熱核戰爭。在 Great War之前還爆發了能源戰爭，在此期間，聯合國解散，美國因瘟疫流行而局勢緊張，加拿大則被美國吞並。
《新維加斯》以壹個大爆炸開始，而並非是壹個地下室中的無名幸存者。《USA Today》的報導，壹開始玩家扮演的人物會中彈，然後再沙漠中求生，永遠無法完成他的送貨任務。謝天謝地，壹個機器人將妳挖出，並且帶妳去找 Mitchell醫生。在那裏，妳可以運用類似《輻射3》的方式來自定義人物。
完畢之後，妳將可以探索新維加斯周圍的地區。遊戲的年代背景設定在2280年，發生在《輻射 3》之後的許多年，但是《輻射3》的故事並沒有在新維加斯繼續。Bethesda市場部副總經理Pete Hines說：“維加斯依然在運轉，它並不是壹座空城，它真實地存在著。妳甚至還可以去看脫衣舞。”另外還表示：“該作會有全新的面貌，擁有蔚藍的天空、沙漠以及植物。”可以說在視覺感受上與前作大有不同，並不會有很壓抑的感覺。
妳將要探索的地區與《輻射3》中的大小大致相同，Bethesda保證玩家將可以花去數百個小時來進行探索。