技術難題
青藏線大部分線路處於高海拔地區和“生命禁區”，青藏鐵路建設面臨著脆弱的生態、高寒缺氧的環境和多年凍土的地質構造等三大世界鐵路建設難題。
生態環保
為了保護高原湛藍的天空、清澈的湖水、珍稀的野生動物，國家環保總局、國土資源部、鐵道部在鐵路開工前，組成聯合專家組對沿線生態環保工作深入調研，制定了具體的環保措施，並專項預算10多億元用於生態環保工程。青藏鐵路建設全程監控，僅環保投入就達20多億元，占工程總投資的8%，是中國政府環保投入最多的鐵路建設項目，並在全國工程建設中首次引進環保監理，首次與地方環保部門簽訂環境保護責任書；在鐵路建設史上首次提出“創質量環保雙優”的目標；首次為野生動物開辟遷徙通道，位於可可西裏國家級自然保護區的清水河特大橋，就是青藏鐵路專門為藏羚羊等野生動物遷徙而建設的。
高原病
青藏鐵路海拔4000米以上的地段占全線85%左右，年平均氣溫在0℃以下，大部分地區空氣含氧量只有內地的50%-60%。高寒缺氧，風沙肆虐，紫外線強，自然疫源多，被稱為人類生存極限的“禁區”。
高原凍土
凍土在凍結狀態下體積膨脹，到夏季則凍土融化體積縮小。在這兩種現象的反復作用下，道路或房屋的基底就會出現破裂或者塌陷。青藏高原緯度低、海拔高、日照強烈、地質構造運動頻繁，其多年凍土的復雜性和獨特性舉世無雙。