黃武元年(公元222年)，劉備率領大軍進攻西部邊境，孫權任命魯迅為大都督兼節度，率領朱然、潘璋、、韓當、徐盛、憲、等五萬人抵抗。劉備從巫峽、建平連到夷陵縣設下數十個營寨，用金錢、錦緞、爵位和各種賞賜引誘這壹帶的蠻夷，任命大將軍馮為主要統帥，為先鋒，輔佐匡、、廖純、傅榮等。他先派吳班帶領數千人在平地紮營，希望激怒吳軍出戰。眾將主張攻之，魯迅曰:“此必有詐。讓我們看看。”劉備知道自己的計劃行不通，就帶著八千伏兵，從山谷中走了出來。魯迅說:“我之所以不讓妳攻吳班，是因為我猜想其中必有詐。”魯迅《尚書》曰:“夷陵乃要地，國之緊要關頭。雖然很容易得到，但也很容易失去。壹旦失去，失去的不僅僅是壹個郡，整個荊州都值得擔憂。既然爭這個位置，就要確保成功。劉備不聽天由命，不守老巢，自己卻敢死。我真的沒有天賦，但是我依靠妳的巨大力量，百依百順，逆來順受，剛剛打敗了敵人。回顧劉備前後用兵，以此推斷，敗多勝少，並不令人擔憂。我起初擔心他水陸並進，現在卻放棄了水軍，只用士卒到處紮營。從他的安排來看，肯定沒有其他變化。希望妳能高枕無憂，不要為此煩惱。”將軍們說:“當初攻打劉備營，現在卻讓他深入五六百裏。雙方僵持了七八個月。他在各個關鍵點都被牢牢地守護著。現在攻擊他，肯定對我軍不利。”魯迅說:“劉備是個狡猾的敵人，經歷過很多事情。在他的軍隊剛剛集結的時候，考慮周到並不算冒犯。現在我們長期駐紮，並沒有從中受益。戰士們又累又沮喪，也無能為力。就是今天。”所以我先攻擊了兵營，但是沒有贏。所有的將軍都說:“死了就是浪費士兵。”魯迅說:“我已經掌握了打破它們的方法。”他命令他的士兵每人拿壹個茅草，用火燒蜀營。當這種形式形成時，他們率領所有的軍隊在同壹時間攻擊，斬首，馮和沙的胡王，並攻擊了四十多個蜀軍的營地。劉備的部隊杜魯、劉寧被逼得走投無路，要求投降。劉備登上馬鞍山，被軍隊包圍。魯迅催軍四面出擊，蜀軍四分五裂，死傷數萬。劉備趁夜逃跑，驛站的人把敗兵留下的馬鐙和盔甲拿到關隘燒掉，擋住了吳的追兵，劉備才得以逃進城。蜀軍的船只和裝備，步兵的水和軍需，壹下子全沒了，殘垣斷壁漂下來，灌滿了河水。劉備非常羞憤，說:“我被魯迅打敗侮辱，難道不是天意嗎？”
起初，孫歡去壹島討伐劉備的前鋒，被劉備的軍隊包圍，向魯迅求助。魯迅說:“我們還救不了他。”將軍們說:“孫安東是孫權的親戚。明知道他被圍困，怎能不去救援？”魯迅說:“安東深受將士愛戴，城池堅固，糧草充足。別擔心。當我的計劃實施時，即使我不救他，他自然也會救他。”當戰略全面實施後，劉備的部隊潰逃潰散。後來孫歡遇到魯迅說:“我真的很抱怨妳沒有來救援。直到今天，我才知道妳的作息時間很好！”
在抵抗劉備時，有的將軍是孫策的老將軍，有的是國家的親戚，各有各的好處，而且自負，不聽從魯迅的指揮。魯迅把手放在劍柄上說:“劉備是舉世聞名的人物。連曹操都怕他。現在他入侵了我們的邊境。這是壹個強大的對手。妳們都虧欠國家，應該和睦相處。* * *妳不應該服從命令去消滅這個敵人，來報答妳的恩情和重任。我雖是秀才，卻是主所命。主之所以委屈妳，讓妳聽我的指揮，是因為我還有壹點實力，能忍辱負重。每個人都有自己的責任，他怎麽能拒絕！軍令有規，不可違。”直到劉備戰敗，大部分招數都出自魯迅，讓人深信不疑。孫權聽了，說:“將軍不聽命令，妳為什麽不向我報告？”魯迅回答說:“我深感虧欠，我的責任超過了我的能力。況且這些將軍有的可以當心腹，有的可以當戰將，有的是現役大臣。都是應該和他們壹起打下壹番大事業的人。雖然我是個懦夫，但我佩服藺相如和寇恂私下裏對人的謙讓和隱忍，為了完成國家的大事。”孫權大笑，稱贊他做得對，加他為輔國將軍兼荊州牧，當場改他為江陵侯。
此外，劉備住進白帝城後，還有徐盛、潘璋、等。都爭著說可以活捉劉備，請求再攻。孫權問魯迅這件事。魯迅、朱然、羅通認為曹丕調動大量軍隊，以貌取人幫助吳平定劉備，實際上心懷叵測，慎重決定立即回軍。不久，魏軍出，吳三面受敵。