西南叛亂已平定，蜀漢內部相對穩定。此時(226年)，魏文帝病逝，曹操(即魏明帝)即位，曹魏政局發生變化。諸葛亮認為這是北伐的好機會。經過壹番準備，第二年春天，諸葛亮親自率軍，駐紮在北方的漢中，伺機進攻曹魏。臨行前，他給已故的劉禪勛爵寫了壹封信，這就是著名的“例子”。
在《出師表》中，我談到了北伐的目的，並表示不辜負先帝劉備的囑托，努力實現這壹目標。同時，還建議劉禪廣泛聽取大臣們的意見，采納忠義之言，不要聽別人的意見。要賞罰公平，讓法院內外執法壹致。同時，諸葛亮還在表中推薦了許多有才能的大臣，並要求劉禪在遇到困難時與這些人商量，然後實施。該模型反映了諸葛亮的政治思想和主張，表達了他對蜀漢政權的忠誠和期望。寫得真摯感人，是壹篇在後世流傳已久的名篇。
蜀漢建興六年(228)春，諸葛亮率軍北伐。出兵前，他在南鄭召開軍事會議，商定了入侵的策略。為了迷惑曹軍，諸葛亮采取了聲東擊西的手段。他命令趙雲、鄧騭率隊進入吉谷(今陜西省襄城縣北)，揚言要從顧頡路攻打鄢縣(今陜西省眉縣北)。事實上，這是壹個疑似士兵。諸葛亮親自率領主力進攻西北(今甘肅省西和縣西北)的城郊山區。
魏明帝上了諸葛亮的當。他得知蜀軍來襲後，便催促大將曹真調動關羽的軍隊駐守縣城，截住趙雲和鄧騭的軍隊。就這樣，魏在關中的大部分兵馬被諸葛亮的偏師牽制在了東邊。諸葛亮的主力，驍勇善戰，順利進入祁山。魏軍毫無準備，驚慌失措。原屬魏國統治的南安、天水、安定三縣相繼投降，諸葛亮也在季承降服了魏國大將姜維。蜀軍大大加強了，但魏朝野都怕它。形勢對蜀軍非常有利。
因此，魏明帝不能坐以待斃。他親自到長安坐鎮，命令右將軍張合率領五萬大軍抵抗諸葛亮的主力。
諸葛亮派馬謖參軍為贊豐，率軍進入街亭(今甘肅秦安縣東北)迎擊魏軍，馬謖從小就擅長讀兵法，說起軍事道理也是見多識廣。南方叛亂時，他給諸葛亮出謀劃策，深得諸葛亮器重。但他缺乏實戰經驗，自以為是。他不聽從諸葛亮的部署，不聽王平的勸告。結果被張合圍攻，斷水。蜀軍大亂大敗，街亭被魏軍奪取，諸葛亮錯用馬謖，丟失街亭，不僅讓他感到終身遺憾，也為後人留下了值得學習的歷史故事。
街亭失守影響大局。不久，曹真再次東征，擊敗趙雲、鄧芝。前線失利後，諸葛亮被迫退回漢中，南安、天水、安定三郡歸魏。諸葛亮第壹次北伐失敗。回到漢中，諸葛亮嚴厲批評了馬謖，並下令將他處死。諸葛亮和馬謖有深厚的友誼，但馬對的軍法要求並不嚴格。所以馬謖被處死後，諸葛亮親自含淚祭奠，也就是後人所說的“諸葛亮含淚斬馬謖”。
對了，小說和劇本裏，都有“空城計”的故事。據說諸葛亮在丟了街亭之後，依然鎮定自若，待在壹座空城裏，彈琴嚇退了司馬懿的兵馬。其實這是壹個虛構的故事，目的是為了突出諸葛亮的智謀。司馬懿當時駐紮在宛城，不可能搞諸葛亮。
諸葛亮根據軍法處死了馬謖，並上書劉禪，請求降級。第壹次北伐的失敗並沒有動搖諸葛亮北伐的決心。他加緊軍事訓練，肯定紀律，等待另壹個機會進行北伐。
這年冬天，諸葛亮知道魏將軍曹真在石婷(今安徽潛山縣東北)被吳軍打敗，關中勢單力薄。於是他利用這個機會，率領數萬大軍突破關內(陜西省寶雞市西南)，包圍陳倉(陜西省寶雞市東)。北伐遭到忠義反對派，魏國統帥的攻擊，陳倉城墻厚實。蜀軍圍困二十多天，未能攻占。眼看蜀軍就要斷糧了，諸葛亮得知魏國援軍來了，也無能為力，只好主動退兵。當蜀軍撤退時，魏派軍隊追擊，諸葛亮設下埋伏殺死了他。
蜀漢建興七年二月(23日)春，諸葛亮再次出兵祁山，發動了第四次北伐。此時魏軍西線總司令曹真病危，魏明帝將司馬懿從東線調到西線，以應對諸葛亮的進攻。司馬懿老奸巨猾，深知蜀軍遠在，得糧不方便。諸葛亮急於取得決戰的勝利，所以采取了靠險按兵不動的策略。諸葛亮看到沒有戰鬥的機會，就以退兵來引誘敵人。司馬懿只是遠遠的跟著，並沒有靠近與蜀軍對峙。所到之處，總是爬山，挖溝，紮營，等待蜀軍進攻，卻總是不肯打仗。魏軍將領都嘲笑司馬懿，說:“司馬弓畏蜀如虎，真不是。怕天下人笑話？”司馬懿不得不在眾人的再三要求下，領兵出擊。諸葛亮派大將魏廷、高翔、吳班迎敵，魏軍大敗，損失大量軍械和輜重。
在兩軍相持不下，形勢對蜀軍有利的時候，不料負責供應口糧的李平卻未能監督運輸，蜀軍的糧食出現了問題。李平還偽造了已故劉禪的命令，告訴諸葛亮撤退。諸葛亮覺得不對勁，只好退兵返回。司馬懿派大將張合追擊，到了水門谷(今甘肅天水縣西南)，被蜀軍千箭射殺。
經過三年的準備，建興十二年(234)春，諸葛亮第五次出兵攻魏。四月，蜀軍到達渭水南岸的吳致遠(今陜西省岐山縣南)安營紮寨。司馬懿帶領魏軍渡過渭水，背水築營，遠離蜀軍。諸葛亮這次派使者到，協同孫、攻打魏軍，不料吳軍很快被魏軍打敗，撤退了。
司馬懿這次領兵抗敵，用的還是原來的策略:堅持不住了。因為他知道蜀軍運糧運草不容易，蜀軍壹拖就壹定會撤退。諸葛亮也知道糧草的重要性。為了解決這個運輸問題，他設計創造了木牛流馬來運輸糧草。同時還在渭水南岸“分兵屯田，為長住之本”，使部分部隊從事農業生產，準備與魏軍長期作戰。
雙方堅持了100多天。期間蜀軍多次挑戰，司馬懿就是撐不住。有壹次諸葛亮派人送給司馬懿壹套女裝，羞辱激怒了他。魏軍將領雖然氣得摩拳擦掌，紛紛要求迎擊蜀軍，但老謀深算的司馬懿依然固守高墻，無法堅守。
由於長期艱苦的軍旅生活，日夜忙碌的軍務，以及面對不能戰、不願退的戰局而產生的厭倦感，諸葛亮積勞成疾，終於病倒了，病情日益嚴重。
後主劉禪得知諸葛亮病了，立刻派大臣們去射李福，讓他去探病。李向他已故的主人問好後就離開了。幾分鐘後，李福匆匆離去，又回來了。諸葛亮看了，說:“我知道妳說的歸是什麽意思。妳想問的是誰能代替我。我認為姜(萬)比較合適。”李父又問姜以後可以見誰，諸葛亮說:“費(易)合適。”當李福想再問更多的問題時，諸葛亮停止了回答。
這年八月，諸葛亮病逝於五丈原軍營，終年54歲。
諸葛亮死後，統帥楊毅和守軍姜維聽從諸葛亮生前的安排，暗中拒絕發喪，重新組織兵馬，退守漢中。司馬懿從當地百姓的口中得知諸葛亮已死，於是領兵追趕。楊儀突然回軍，擊鼓，對魏軍造成沖擊，司馬懿大吃壹驚，以為諸葛亮沒死，趕緊退兵回去，不敢追擊。於是楊易壹字排開，從容退隱。當司馬懿得知真實消息，派兵追擊時，蜀軍早已走遠。這件事被當地人編成了壹句諺語:“死了的諸葛嚇跑了活著的仲達(司馬懿)。”司馬懿哈哈大笑說:“我能指望他活著，怎麽能指望他死呢？”
蜀軍撤退後，司馬懿觀看蜀軍的營地，見營地布置得井井有條。他不禁驚呼:“諸葛亮真是天下少有的奇才！”
諸葛亮死後葬在漢中定軍山下。葬禮很簡單，墳墓建在山上。墳墓的大小只能容納棺材。他死的時候只穿了普通的衣服，沒有放任何陪葬品。
諸葛亮下葬時，劉禪給他寫了壹封追悼信，封他為吳丞相的印，並謚號他為吳侯。所以後人會尊諸葛亮為諸葛武侯。