不久，他和畢代通信，到法國各地遊學，和散居各地的人文主義者討論問題。遊學時期，他廣泛地接近人民，增加了對社會的認識。他對數理、醫藥、考古、天文、植物等都進行過鉆研。
1530年後，他在裏昂行醫，是法國最早研究解剖學的醫生之壹。他不僅在醫藥上設法減輕病人的痛苦，還寫些故事供他們消遣，他的文學創作就是這樣開始的。
長篇小說《巨人傳》***5部，1532年後陸續出版，被巴黎大學和法院宣布為禁書，拉伯雷先後到意大利和法國小城躲避。
《巨人傳》第壹部的主人公是國王格朗古傑的兒子卡岡都亞。他生下來便會說話，喝1.7萬多頭母牛的奶，他的衣服用1.2萬多尺布制成。這種誇張的描寫是要說明人的力量是巨大的。
卡岡都亞最初受中古經院教育的毒害，後來人文主義教育才把他解救出來。他到巴黎旅行，在實際生活中得到鍛煉。這時，他的國家受到鄰國國王畢可肖的侵略，他率領若望修士等擊退敵人。戰爭結束後，他建立德廉美修道院酬答若望的功勞。
第二部的主人公是卡岡都亞的兒子龐大固埃。他壹開始就受人文主義教育。祖孫三代巨人，壹代比壹代受到更好的教育，壹代比壹代幸福，反映了作者的人類不斷進步的思想。
第3部用很多篇幅討論巴汝奇要不要結婚的問題，在這裏作者對宗教迷信加以揭露和嘲笑。隨後龐大固埃、若望修士和巴汝奇等壹起出發到世界各地尋找“神瓶”。第4、5兩部寫他們在旅行中遇到無數駭人聽聞的事。
第4部的第5章到第8章寫巴汝奇和羊商鬥智的壹段是書中最精彩的故事之壹，饒有民間故事風味。第5部的諷刺比前四部更尖銳，對違反自然、反對科學的教會勢力和危害人民的封建司法作了猛烈的抨擊。龐大固埃壹行人走過許多地方後，終於找到了“神瓶”。“神瓶”給他們的答復是：“喝呀。”作者的意思是教人吸取人類的知識，以此來武裝自己。
拉伯雷在《巨人傳》第5部的序言裏談到他為誰寫作，他形象地說，他“要伺候石工，替石工燒火煮飯。”小說中的巨人在法國民間創作中早已存在。格朗古傑是15世紀壹個民間笑話中的人物，卡岡都亞的名字早已流傳於民間故事裏，龐大固埃曾經在中古時期的神秘劇裏出現過，他為人機警，喜歡惡作劇。《巨人傳》中穿插著壹些民間故事，贊揚勞動人民的善良品質，歌頌他們的勇敢和智慧。
拉伯雷的巨人思想貫穿在整部作品中，體現在3個巨人的形象上。他們食量過人，縱情享樂。作者以贊賞的口吻肯定他們的享樂人生觀，這是對僧侶主義和禁欲主義的嘲諷。另壹方面，他又把壹些優良品質賦予他的理想的巨人。
格朗古傑愛和平，愛人民，他的國土被敵人侵略時，他首先想到的不是自己的統治地位，而是人民的利益。卡岡都亞對教會很不恭敬，巴黎聖母院是教會權威的象征，卡岡都亞卻把它的大鐘從鐘樓上取下來，作為馬鈴，使巴黎大學神學家們驚惶失措，亂成壹團。
他指出教會是是非叢生之地，修道生活是違背自然的。他主張人們自由發展，不受宗教教條的束縛。龐大固埃體現出文藝復興時期的好奇心理和創造精神，他遊歷冒險是為了探索宇宙的秘密，尋求真理。
這3個巨人的形象雖然表面上荒誕不經，甚至使人覺得不可思議，但實際上作者是把他們作為人的力量的象征來塑造的。16世紀新興資產階級意識到，要解放被封建制度束縛了幾百年的生產力，人的力量的解放是首要問題。卡岡都亞和龐大固埃是知識淵博的人，是人文主義者拉伯雷的理想人物。
如果說巨人的形象主要是用浪漫主義手法表現出來的，那麽在巴汝奇的形象上則有較多的現實主義成分。他是法國從封建社會過渡到資本主義社會時所產生的壹種人物類型，他用狡猾方式進行剝削，謀求個人利益。他向老百姓借錢，說盡壹切好話，錢到了手，老百姓休想他還債。他有時也會吃點虧，但有仇必報。羊商因為得罪了他，便把命喪在他手裏。可是，拉伯雷對這個資產階級典型人物是同情的，說他是“世界上最好的好孩子”，把他寫成狡猾中有幽默，非常樂觀，他在龐大固埃等人消滅害人的惡魔和邪惡的巨人時，也起了壹定作用。
拉伯雷對僧侶有深刻認識，揭露他們的寄生性和腐朽性，但他也塑造了出身於下層僧侶的若望修士的理想形象。修道院遭受劫掠，院長和其他修士慌成壹團，“以唱贊美詩和做禱告來抵抗敵人，用美麗的詞藻來祈求和平，”若望修士卻立刻拿起武器，抗擊敵人。他為人誠實，心地善良，盡管語言粗野，但直爽可親。
《巨人傳》的主要特點是揭露性強。作者認為宗教迷信妨礙社會向前發展。巴黎大學的神學家妄想統治精神世界，他們成為拉伯雷嘲笑的對象。他指出巴黎大學經院哲學的唯心主義實質，諷刺安岱雷希王國的女王把抽象、本質、外形、概念、想象這“五種元素”作為主要食糧。他揭露反動的羅馬教廷，說它是“對世界的威脅”。
他憤怒抨擊封建司法。穿皮袍的貓王是非常可憎可怕的畜生，是非不明，曲直不分。它們的法律好比蜘蛛網，專捕捉小蒼蠅小蝴蝶，不敢惹大牛蠅。它們身上掛壹個開口大口袋，用來接受賄賂。拉伯雷繼承了法國中古城市文學的傳統，對後來的諷刺文學有很大影響。
《巨人傳》裏所描寫的德廉美修道院體現了作者的社會理想。在這個修道院裏，人與人之間的關系不是爾虞我詐，而是互相信任。不論男女，都可以隨時進院修道，也可以隨時退出。他們不受任何教規的約束，“可以光明正大地結婚，人人都可以發財致富，自由自在地生活。”修道院只有壹條院規：“做妳所願做的事。”拉伯雷所標榜的社會原則體現了文藝復興時期資產階級個性解放的要求。
拉伯雷認為解放人的力量要通過教育。因此，教育問題在《巨人傳》裏占很重要的地位。拉伯雷強調教育要把體育鍛煉包括在內。他批判中古經院教育窒息“人的天性”，提出新的人文主義的教育方案，主張使人全面發展，把人培養為“全知全能的人”，也就是適應當時資產階級需要的人。他特別強調知識的作用，認為人類只要掌握了科學，在學問上成為巨人，就有力量和黑暗勢力作鬥爭，為人類創造美好光明的幸福世界。
《巨人傳》沒有嚴密的結構。第壹、二兩部還有壹定的脈絡可尋，故事圍繞著卡岡都亞和龐大固埃兩個巨人的經歷而發展。最後3部只憑龐大固埃等的遊歷冒險這條線索把故事無限地延長下去。作者利用這種結構形式，在廣闊的背景上揭露封建社會的黑暗和罪惡。
拉伯雷特別註意人物外形的描繪，但有前後不壹致之處。龐大固埃在第3部還是個魁梧的巨人，第3部以後卻好象和平常人壹樣了。《巨人傳》的語言富於創造性，有時氣勢磅礴，熱情充沛，有時莊嚴雄辯，但也有壹些段落流於庸俗粗野。
拉伯雷大量運用各行各業的語言，這說明他對社會下層的行話也很熟悉。他往往壹連使用幾個意義相近的詞來描寫壹個動作或表達壹個概念。這是拉伯雷的誇張手法的壹種表現，同時也說明16世紀的法蘭西語還未固定下來。