2000年，客串情景劇《家裏比較煩》，在劇中飾演周凱這壹角色。 2006年12月1日，在上海蘭心大劇院舉辦了復出後的首場演出，也第壹次推出“海派清口”的概念。 他自己也被公認為海派清口創始人。
2008年，推出了契合“改革開放30年”主題的海派清口《笑侃三十年》， 自2008年12月5日在蘭心大戲院首演以來，至2009年3月8日，***演出了20場，後又移至美琪大劇院演出11場，總計31場，觀眾達28000人次，票房總收入近650萬元。 同年，在海派喜劇《噱占上海灘》中飾演劉天寶這壹角色。 2009年，涉足電視行業，與鳳凰衛視合作，開創了電視脫口秀節目《壹周立波秀》。 3月，東方衛視懸疑欄目劇《迷案記》第二季開播，周立波擔任嘉賓主持。 4月，推出海派清口劇DVD。 5月，周立波又推出了《笑侃三十年》的姐妹篇《笑侃大上海》。 11月20日起，周立波在美琪大戲院上演海派清口演出——《我為財狂》。
2010年2月，客串電視劇《娛樂沒有圈》，飾演精神病醫生壹角色。 2月14日，在東方衛視春晚上，擔任主持人，並與成龍合作演出小品《拜龍學藝》。 7月9日，主演的電影《唐伯虎點秋香2》正式上映， 同日，在無錫開始海派清口江浙巡演。 7月25日，成為東方衛視《中國達人秀》的主要評委。 8月12日，攜《詼新聞》亮相上海書展首發簽售。 8月19日，參演的電影《龍鳳店》上映。 10月22日，出演的電視劇《生死橋》在央視八套播出。
2011年2月2日，“除夕夜”《壹周立波秀·壹個人的春晚》在東方衛視播出，時長5個半小時，周立波用海派清口談論民生話題。 5月，被東方衛視《中國達人秀》第二季邀請作為特邀評委。 2012年4月3日，浙江衛視在北京舉行發布會，宣布周立波加盟成為浙江衛視創意總監， 不僅出任《中國夢想秀》節目夢想導師，其脫口秀《壹周立波秀》也移師浙江衛視獨播。 6月，周立波海派清口“周遊世界”在澳大利亞墨爾本進行首場演出，創造了自己舞臺演出的最長紀錄——3個半小時。 下半年，與崔永元合作主持《小崔說立波秀》，圍繞“關系”展開，分別講述了同學、買賣、職場、師生、夫妻、旅途、父子、對手、朋友、醫患十大關系。
2013年5月，與李詠合作主持《舞出我人生》， 繼續以“夢想大使”的角色參與到節目中，幫助草根舞者圓夢。 12月24日，中央電視臺《出彩中國人》第壹季開錄，周立波與蔡明、李連傑壹起擔任評委。
2014年4月起，擔任浙江衛視《中國夢想秀》第七季的“夢想大使”。 5月31日，在上海梅賽德斯奔馳文化中心演出海派清口《笑侃百年之立波在上海》，圍繞上海百年的歷史，結合時政熱點新聞，戲說城市的前世今生。 10月11日起，擔任浙江衛視第八季《中國夢想秀》“夢想大使”。
2015年2月11日，中央電視臺《出彩中國人》第二季在上海開錄，與範冰冰、蔡國慶***同擔任評委 。2月25日起，繼續擔任浙江衛視第九季《中國夢想秀》的“夢想大使”，與追夢人進行全方位的交流和互動，主持風格幽默，同時傳遞著鼓勵。 5月16日，於上海梅賽德斯·奔馳文化中心上演“2015周立波笑侃百年之火紅年代”，壹萬三千多位觀眾現場滿座。 在此次演出中，他除了以上海百年歷史為主線，對各種人民關註的人和行為進行藝術調侃，還重現了“笑侃三十年”中的經典橋段。
2016年4月30日，將在上海梅賽德斯·奔馳文化中心舉辦海派清口專場演出“笑侃百年之唱別人的歌·說自己的笑話”，以每個時代最具代表性的歌曲作為壹個篇章，為觀眾歌唱和講述時代的故事。 7月8日，將把“海派清口”演出帶到美國紐約卡內基音樂廳，成為首位在該音樂廳中表演非音樂藝術的中國演員。