和珅壹生四大政敵分別是阿桂、福康安、劉墉與董誥。其中劉墉的爭議比較大，因為年齡與和珅相差比較大，且交集甚少，但從國泰案中能夠反應二人做人做事的差別之大。再有影視劇中展現的紀曉嵐、海升等或子虛烏有，或屬虛構人物，並非史實。在歷史上明確記載的與和珅作對的還有包括永貴、謝振定、曹錫寶、錢灃、尹壯圖、王念孫、廣興、朱珪、王傑、吳熊光等等，這些人或間接針對和珅，或在嘉慶掌權後配合皇帝鏟除和黨，都算得上和珅的對手。
紀曉嵐與和珅
由於影視劇的影響，紀曉嵐與和珅仿佛成為鬥智鬥勇的壹對權臣，其實歷史上的紀曉嵐與和珅關系親近，由於和珅年長紀曉嵐26歲，又在工作上屬於上下級，故而紀曉嵐與和珅是亦師亦友的關系。
和珅在生活上多照顧紀曉嵐，工作中紀曉如果與和珅有不同意見，向來都是直言不諱，且在為人做事上時常提醒和珅低調。二人最成功的合作在於修篆《四庫全書》，這算是紀曉嵐壹生最大的功績，毫不誇張的說是和珅成就了紀曉嵐。和珅是乾隆四十五年（1783）擔任四庫全書館正總裁，總覽修書壹事，紀曉嵐於乾隆五十二年（1787）完成修書工作，也因此獲得左都禦史的提拔。如果說這壹點不夠佐證二人關系親近，那麽乾隆六十年的科考案真正體現了二人關系不壹般。
清朝延續前朝科考制度，並在康熙時期留下壹個潛規則，即?省級平衡?，也就是秀才參考的三級考試裏，鄉試完了進行省試，省試完了要選拔貢生參加殿試，這裏就規定每省28人參與考試，並選出第壹名參加殿試，然後殿試產生的前三甲也不能為同壹省。這個潛規則對於滿洲統治政權來說具有壹定政治意義，他能夠較為全面的照顧全天下讀書人的內心需求。然而乾隆六十年（1795）的會試中，主考官為浙江學政竇光鼐，他偏要打破這種平衡，以實際成績來了個排名，這就造成會試前兩名來自浙江省的親兄弟，這便引起較大轟動，史載?群議嘩然?。
恰巧這個竇光鼐於浙江為官期間，大肆彈劾和珅親信，這便使和珅抓住了復仇的機會，於是乎上書彈劾竇光鼐，罪名是召顯自己在浙江治學的功勞而破壞規矩，另有貪汙受賄泄露考題之嫌。此時的紀曉嵐因修成《四庫全書》，成為大清朝治學方面的泰鬥，於是被乾隆帝授命徹查此案。紀曉嵐的處理結果是將竇光鼐連降四級，取消會試第壹名的資格，重新審閱試卷擬訂名次。這個決定拿到乾隆帝面前，得到了和珅力挺，這表明二者是商量在先，紀曉嵐在征求和珅意見之後才做出的仲裁決定，因此二人於公於私都顯得關系親近。
和珅四大政敵
劉墉這個人屬於大器晚成，這主要是由於出生太好，其父親劉統勛為求自保，才在權力核心圈疏遠自己的兒子。劉墉在乾隆四十壹年之前都未做過京官，在56歲那年才孝滿入京，後又外放湖南呆了壹年，因?國泰案?發生，才又被授以都察院左都禦史，與錢灃、和珅壹道徹查此案。
具言借款填庫備查事，中多隱語《錢南園先生別傳》在這個案件中，劉墉與錢灃是站在壹邊的，和珅與國泰關系親近，早在朝廷下令徹查時，和珅就派人報信，讓國泰將府庫短缺趕緊補實。所以錢灃與劉墉在前期查案時，並未發現府庫存銀短缺。面對?抽盤數十封，紋銀無短?的情況，和珅下令停止盤查，而劉墉與錢灃合力封庫，並暗中細查，發現?多系圓絲雜色銀?，也就是說府庫中的銀子與庫銀規格不同，是從別的地方挪用過來，由此為開端，***計查出山東壹省虧空二百多萬兩白銀，山東巡撫國泰等壹系列官員落馬，這其中多為和珅親信，由此來看，劉墉算得上和珅的政敵。但乾隆寵信和珅至極，劉墉壹生未入軍機，還在乾隆五十二年被免了大學士職務，所以對和珅談不上威脅。
劉墉在免職之後明哲保身，裝老賣傻，常犯低級錯誤，?贏得?皇帝責罵，不尊禮儀、國子監時不察行賄之事、上書房時不糾下屬怠政、主考會試時閱卷草率等等。至嘉慶四年（1799）正月，嘉慶帝徹底掌權才加封劉墉太子少保，主導辦理和珅植黨營私、擅權納賄壹案，這更彰顯了劉墉與和珅勢不兩立的壹面，否則嘉慶帝不會啟用壹位69歲的老頭查案，劉墉也不負眾望，查明和珅及其黨羽橫征暴斂、搜刮民脂、貪汙自肥等罪行20條，奏報朝廷，成為和珅被處死的關鍵壹環。
阿桂與福康安應該算是和珅晉級之路上最大的阻礙，二人從八旗上講，都屬上三旗，阿桂還是都統，和珅則為正紅旗，從滿人的尊卑上都矮了壹頭。阿桂與福康安都是軍功在身，且都掌軍權，阿桂是名將阿克墩之子、福康安是名將傅恒之子，皆出名門，二人也都瞧不起和珅的出身。所以和珅與紀曉嵐交好是有原因的，因為他們都出身平庸，這個在清朝是非常重要的人際交往基礎。阿桂在乾隆中期壹直屬於軍機首席大臣，福康安也占據軍機壹席，阿桂又是跟著傅恒打出的名堂，所以阿桂與福康安非常親近，面對冒頭過快的和珅，二者時常在皇帝面前抨擊。
和珅的聰敏之處就在於他能屈能伸，面對阿桂、福康安這樣的重臣抨擊，他的對策就是認慫，然後常誇獎二人的功勞，經此壹比較，乾隆帝就覺得此二人打仗還行，做人沒和珅有氣度。和珅在進入核心圈後，乾隆帝遇到疑難雜癥總要咨詢和珅，和珅就以阿桂、福康安的辦事能力強為理由，?安排?了眾多勞心勞力的差事給二位，這就將二位支開了皇帝身邊。也許和珅沒有更好的方式對待這兩位對手，但他的做法卻很明智，因為和珅較為年輕，有的是時間耗著。事實也是如此，福康安於嘉慶元年（1796）因積勞成疾病死於鎮壓苗民起義的軍中，次年阿桂也因常年征伐油盡燈枯。
董誥可以說是踩著劉墉頭上當上了大學士，此間為嘉慶元年（1796），這個人事任命其實是太上皇乾隆帝用以鞭策劉墉，因為此時的劉墉常常犯錯，所以資歷再老也沒有用。董誥早在乾隆四十四年就已經充入軍機，此時的和珅雖未入軍機，但已是禦前大臣行走，風頭正盛。董誥行事較為公正，所以也看不慣和珅的壹些歪門邪道，但和珅的晉升太快，以致太上皇眼花耳聾以後，每日上朝時，嘉慶帝與和珅並立乾隆左右，太上皇口諭皆經和珅傳出，隨著阿桂等重臣離世，董誥就更不敢再明裏作對，只好學著劉墉裝老賣傻。
和珅的其他對手
自古邪不壓正，除了上述四位重要對手外，反對和珅的也大有人在。例如尹壯圖，和珅為了解決乾隆帝內帑收入問題，創立了?議罪銀?制度，也就是說官員可以拿錢消災，這就導致很多貪贓枉法之事得到庇護。尹壯圖就彈劾和珅這壹制度是官員腐敗的根源所在，朝廷從上到下都壞透了，全是貪官。乾隆帝就下令尹壯圖徹查此事，和珅則插了壹腳，安排親信慶成為正，尹壯圖為副，合作查案。
倉庫整齊，並無虧缺，業已傾心貼服，可否懇恩即今回京待罪？《清史稿》查案的第壹個目標就是和珅舅舅山西巡撫明保，由於和珅的內應，得到消息的明保挪用太原庫於大同，結果尹壯圖到了大同什麽也未查出，明保還裝出窮酸樣，四菜壹湯招待了這位欽差大臣。山西過後，山東、直隸等地依舊是查不出證據，且各地督撫皆兩袖清風。時過三月，尹壯圖自求請罪，按照大清律，誹謗朝臣是死罪，和珅此時出面?求情?，將尹壯圖發配至新疆伊犁充軍。
再如陜西道監察禦史曹錫寶，他發現和珅家奴劉全超規制修建房子，前邊說阿桂壹向看不起和珅，而這個曹錫寶又是阿桂壹手提拔的，所以他覺得是時候報答知遇之恩了，於是上書彈劾和珅縱容家奴。其實這件事情紀曉嵐曾出面阻攔，因為紀曉嵐與曹錫寶同時任職修書，關系不錯，所以在未弄清楚之前，他建議曹錫寶不要魯莽，可曹錫寶只求抓住機會。哪只和珅家奴劉全是奉命修建宅院，目的是為了和珅之子豐紳殷德迎娶乾隆帝的小女兒。這壹彈劾算是掉進坑裏，惹怒了乾隆帝，質問曹錫寶壹個朝廷大員，為何與別家奴才混在壹起，是否別有用心，隨後將其革職查辦，紀曉嵐為此也廢了壹番功夫解釋。
此類事情其實並不少見，如火燒和珅華車的謝振定；曾被和珅擋在軍機處外的吳熊光，在嘉慶帝遲疑是否治罪和珅時，堅定其決心；在和珅被收監前，掀起彈劾輿論的朱珪、王傑等。這些人雖然不能在乾隆時期決定和珅命運，但在和珅倒臺之際，皆在關鍵環節予以下手，對手並非有實力才可以稱之，人在順風順水時沒有對手，但在虎落平陽時皆是對手。