在此期間，郭臺琦與前外交部長吳關系密切。吳非常欣賞郭臺琦的能力和才華，把大量的實際外交事務留給了兒子吳朝書和郭臺琦，為他日後在外交領域立足奠定了基礎。1917年復辟後，吳率郭臺琦南下廣州，參加孫中山組織的護國運動，任護國軍政府參事兼外交部長。第壹次保法運動失敗後，郭臺琦跟隨孫中山和吳再次從上海到廣州改組軍政府。
1918年，郭臺琦為了爭取美國對廣州執法軍政府的支持而訪美，但美國事後並沒有給予實質性的幫助。1919年，他參加了巴黎和會，但由於因故延期，他只成為了巴黎和會中國代表團的特邀成員。雖然他沒有像和王那樣以正式代表的身份進行辯駁，但他也是極力勸阻代表團簽訂和約的特殊成員之壹。1924年，國立武昌商業大學的學生開除了原校長，聲望很高的湖北人郭臺琦被選為新校長。但郭臺琦在教育領域也沒少失手，很快涉足外交。
1927年3月，國民政府外交部長陳友仁派郭臺琦到上海，了解蔣介石另組政府的情況。郭臺琦到上海後，加入蔣介石幕府，幫助蔣介石與外國人談判。南京漢室合流後，吳朝書任南京國民政府外交部長，郭臺琦任外交部副部長兼上海談判代表。但在1928年2月，重新掌權的蔣介石被解除了黨政軍職務。1929年，郭臺琦失勢後，與在廣州任職期間結識的汪精衛走到了壹起，成為汪系的高層之壹。1930年，中原大戰爆發。他代表汪精衛、陳公博說服張學良反對蔣介石。但張學良權衡得失，通電蔣介石，出兵入關，使汪精衛等人的圖謀落空。1931年，郭臺琦參加了汪精衛、唐等人組織的反蔣政府。
九壹八事變後，中國政局發生變化，王江向汪精衛妥協，出任總理。1932年壹·二八事變後，郭臺琦作為中國首席代表參加中日停戰談判，雙方達成《淞滬停戰協定》。由於協議承認上海為非武裝區，中國不能駐軍，嚴重侵犯了中國的主權，5月3日，數十名上海愛國團體代表湧入郭臺琦的住所進行質詢。在情緒激動的時刻，有人將桌上準備好的銀元和杯子扔向郭太尉，郭躲閃不及，額頭被銀元砸傷，被送往醫院救治。1932年，郭被任命為中國駐國際聯盟首席代表兼英國公使。從1932年9月到1941年4月，郭臺琦的外交生涯是輝煌的。他馳騁在國聯講壇，馳騁在英倫大地，在中國外交的史冊上寫下了不可磨滅的壹筆。
充分揭露日本侵華的事實，把國聯變成中國指責日本的論壇。從1932到1933，郭臺琦、顧維鈞、顏惠卿等人爭取國際聯盟通過譴責日本行為的決議。1934年9月，郭臺琦在國際聯盟第十五次代表大會上發表長篇講話，要求國際聯盟正視中國問題，反對任何承認偽滿洲國政權的行為。1935、1936年，郭臺琦等人四處遊說，試圖恢復中國的國聯非常任理事國地位。1937盧溝橋事變後，郭臺琦第壹時間聯系各國，希望國聯制裁日本，但未果。結果，他對國聯完全失去了信心。
反對英國對日本的綏靖政策，推動英國開放中國的軍事補給線滇緬公路。妥協是20世紀30年代英國對日政策的主要特征。1938年《英日關稅協定》的簽訂和1939年《友田-克利希協定》的出臺，都是英國對日綏靖政策的結果。1940年，英國下令封閉滇緬公路，郭臺琦非常生氣。他以政府的名義抗議英國:八年來，他致力於促進中英兩國的友誼，所以他總是向我的政府報告，英國壹向重視道德，絕不會辜負我。這壹次英方處理，讓Kei後悔多於憤怒。之後，我會見了英國首相、外長、副外長等人。壹開始是解決藥品和急救車輛的運輸問題，然後是三個月後施壓解除汽油禁運，開通滇緬公路。郭臺琦甚至用日本突襲在華英國僑民這壹不爭的事實來教訓英國綏靖對日本的危害。由於郭臺琦的努力，英國最終終止了關閉滇緬公路的協議，中國通過滇緬公路的軍事補給路線再次暢通。
以各種方式尋求英國對中國抗戰的支持和援助，爭取英國人民的理解和同情。在他任職期間，通過郭臺琦的努力，中國獲得英國對華援助共計18萬英鎊，折合7200萬美元，為中國抗戰提供了重要的物質保障。為了讓英國民眾關心中國的抗日戰爭，他不拘泥於職業外交官的小圈子，廣泛開展公共外交，充分利用與英國民眾和官員見面的機會發表各種演講，宣傳中國的建設成就和抗日精神，在英國民眾中樹立中國人的英雄形象，從而為他贏得了優秀演說家的美譽。
1935年5月，中英兩國外交關系升級為大使級，郭臺琦被任命為中華民國首任駐英國特命全權大使。1938年初，牛津大學授予郭臺琦名譽法學博士學位，並高度贊揚其在英國的外交成就。郭臺琦是第壹位以大使身份獲此殊榮的中國人。1941年4月，郭臺琦被任命為外交大臣，立即在英國引起轟動，各種信件、電報、賀電如雪片般飛來。英國《泰晤士報》記者在評論郭臺琦在英國的工作時說:郭在擔任駐英大使期間，堅定而和平地代表了國家...郭在任期內完成了艱巨的任務，受到了各方的尊重。4月17日，郭臺琦離開英國返回崗位。擔任國民政府外交部長後，郭臺琦的政治生涯似乎如日中天。他萬萬沒有想到，自己的飯碗在5438年6月+當年2月被撤，就像壹場華麗的樂章在高潮時突然戛然而止。
郭臺琦被免職的原因是生活不檢點。19411 2月22日，重慶《大公報》發表題為《支持明秀政治案》的評論文章，指出某部長在重慶有多處住所，最後用65萬元公款買下豪宅。.....另聞此君私行有亂事，忍不住揭去。某大臣針對郭臺琦，私下犯下上述不檢點，指郭臺琦回國後與壹女子發生婚外情。據說郭臺琪和壹個女人形影不離，出入公開場合，引起廣泛關註。郭臺琦被罷官，有個笑話是壹個吻丟了。
然而，僅僅因為他的個人生活而解除如此高級官員的職務，在國家政府中是罕見的。有研究者認為，根本原因是郭臺琦早年跟隨汪精衛公開反對蔣介石，蔣介石因不同政治勢力的鬥爭而請他當外長。郭臺琦常年在國外，對國內政治鬥爭的殘酷低估也是他被抓到借口的原因之壹。
郭臺琦被免去外交部長職務後，蔣介石給了他壹個最高國防會議外事委員會主席的虛名。抗戰勝利後，在美國特使馬歇爾和王世傑的推薦下，郭臺琦作為中國出席聯合國大會的首席代表被派往美國。此時的郭臺琦吸取了以往的教訓，在紐約過著非常謹慎的生活，省吃儉用，時刻關註著自己的私生活。1946年2月，郭臺琦被任命為中國首任常駐聯合國首席代表兼常駐安理會代表。按照國名字母順序，郭臺琦代表中國政府擔任安理會首屆會議首任主席。郭臺琦利用他在國聯的經驗，主持會議有條不紊，很得體，在主席任期內為中國贏得了很多聲譽。
1947年4月的壹天，郭臺琪在從公寓到代表團辦公室的路上突發心臟病，被立即送往紐約長老會醫院。此時，他開始與病魔鬥爭。1947 65438+2月，郭臺琦被任命為駐巴西大使，他以巴西天氣不適合休息為由婉拒了。之後從美國退役，直至1952年2月29日因病去世，享年64歲。