(1)過敏反應。頭孢菌素可引起皮疹、蕁麻疹、哮喘、藥物熱、漿液反應、血管神經性水腫、過敏性休克等不良反應。頭孢菌素的過敏性休克與青黴素休克反應相似。兩種藥物之間存在不完全的交叉過敏反應。因此，對青黴素過敏和過敏體質的人慎用。有些產品在使用前需要進行皮膚試驗，請遵照使用說明。
(2)胃腸道反應和菌群失調。大多數頭孢菌素會引起惡心、嘔吐和食欲不振。頭孢菌素對腸道菌群有很強的抑制作用。長期或大劑量使用頭孢菌素會引起菌群失調，導致維生素B和K缺乏。此外，還可引起二重感染，如偽膜性腸炎和念珠菌感染，尤其是二、三代頭孢菌素。
(3)肝毒性。大劑量應用大多數頭孢菌素可導致轉氨酶、堿性磷酸酶、血清膽紅素升高。
(4)造血系統毒性。頭孢菌素可引起紅細胞減少、白細胞減少、血小板減少和嗜酸性粒細胞增多。
(5)腎損害。絕大多數頭孢菌素經腎臟排泄，偶爾可引起血尿素氨、血清肌酐升高、少尿、蛋白尿等。其中頭孢噻肟的腎損害作用最為明顯。頭孢菌素類與高效利尿劑或氨基糖苷類抗生素合用可明顯加重腎損害。
(6)凝血功能障礙。頭孢類抗生素可抑制腸道菌群產生維生素K，阻礙凝血機制，因此具有潛在的出血作用。凝血功能障礙的發生與頭孢類抗生素的用量和療程長短有直接關系。
(7)當與乙醇結合時，產生類似“雙硫腙”的反應。二噻吩能抑制乙醛脫氫酶，使飲酒者體內乙醛的積累產生不愉快的反應，故可用於戒酒。含甲基四氮唑基團的頭孢菌素具有雙硫腙樣作用。與乙醇合用時(飲酒或接觸酒精等。)，還會造成體內乙醛堆積，被“灌醉”。