王敦出身士族，娶晉武帝司馬炎女襄城公主為妻。早年任給事黃門侍郎，王衍薦為青州刺史，東海王司馬越掌權時，任為揚州刺史。司馬睿移鎮建業，召為軍咨祭酒，後又繼劉陶任揚州刺史、都督征討諸軍事。與王導***同扶植司馬氏的江東政權，消滅不從命的江州刺史華軼，鎮壓以杜|為首的荊湘流民起義。東晉的經濟、軍事重心在於荊、揚二州，王敦進位鎮東大將軍、開府儀同三司，加都督江、揚、荊、湘、交、廣六州諸軍事、江州刺史，封漢安侯，掌握長江中上遊的軍隊，統轄州郡，貢賦入己，將相官吏多出其門，專擅朝政，威脅晉室。晉元帝司馬睿既畏懼又嫌惡，重用劉隗、刁協等與之抗衡，並放免揚州地區的僮客組成軍隊，任命劉隗為鎮北將軍，戴淵為征西將軍，名義上北討石勒，實則防禦王敦。
永昌元年（322）正月，王敦以誅隗翦惡為名在武昌（今湖北鄂州）起兵，江南大族沈充也起兵響應，王敦攻入建康，殺戴淵、周、刁協，劉隗投奔石勒。朝廷以敦為丞相、江州牧，進爵武昌郡公，還屯武昌。當年元帝病死，明帝即位，在脅迫下手詔征敦入朝輔政。敦自武昌移鎮姑孰（今安徽當塗），以王導為司徒，自領揚州牧，不久病重。
太寧二年（324）明帝下令討伐。王敦以兄王含為元帥，使錢鳳等率兵三萬攻建康，明帝親率六軍抗拒。敦病卒，戮屍懸首南桁。有集十卷。（案：《祖納傳》，平北將軍王敦辟為從事。《華陽國誌》、《大同誌》又有王敦，皆非處仲，蓋同時同姓名有三。）立身亂局王敦娶晉武帝司馬炎之女襄城公主為妻，官拜駙馬都尉，後任太子舍人。元康九年（299年），皇後賈南風廢太子司馬y，遷他於許昌，並不許東宮官屬送行，王敦則與太子洗馬江統、潘滔、太子舍人杜蕤、魯瑤等違命去送行，得到當時議論者的稱許。後王敦改任給事黃門侍郎。
永寧元年（301年），趙王司馬倫篡奪帝位，並派王敦到兗州慰勞擔任兗州刺史的叔父王彥。三個月後，齊王司馬仔吮討伐司馬倫，諸王都響應，此時王彥收到齊王的檄命，邀請壹同起兵；王彥畏懼司馬倫兵力強盛，不敢應命。王敦此時勸王彥響應，最終齊王擊敗司馬倫，王彥亦獲功勛。司馬倫失敗後，晉惠帝復位，王敦遷任散騎常侍、左衛將軍、大鴻臚、侍中。永嘉元年（307年），司徒王衍推薦他做青州刺史，拜廣武將軍。不久又征命王敦為中書監，王敦將襄城公主的侍婢都分發給將士，又向人分發金銀財寶給部眾後才回到洛陽。此時在滎陽遙控政權的太傅司馬越來朝，王敦認為他此行壹定時有誅殺處罰，後司馬越果然收捕中書令繆播等十余人，並處死。司馬越後來任命王敦為揚州刺史；潘滔認為讓王敦到外偏遠地會令他肆意妄為，成為無法制約的地方豪強。但司馬越不聽。
助建東晉王敦到揚州後與堂弟王導壹起輔助司馬睿在江南地區建立名望，為著中興晉朝；因司馬睿依靠王敦及王導才能建立力量，所以當時人有說：“王與馬，***天下。”及後被征拜尚書，但王敦堅持留在揚州不上任。司馬睿於是任命王敦為安東軍咨祭酒。此時揚州刺史劉陶逝世，司馬睿於是任命王敦為揚州刺史，加廣武將軍。後更升任左將軍、都督征討諸軍事、假節。永嘉之亂後，晉懷帝被擄，司空荀藩推司馬睿為盟主；但當時的江州刺史華軼不肯順從司馬睿的指揮，司馬睿於是派王敦與歷陽內史甘卓和揚烈將軍周訪壹起進攻華軼，並將他擊敗，華軼敗走被殺。
同時，不久以前杜|在湘州作亂，後又攻破零陵，侵擾武昌、長沙、宜都、邵陵等郡，荊州刺史周因而退走。司馬睿於是又派王敦、陶侃等進攻，王敦讓陶侃等進討，而自在豫章作援。最終杜|被擊破，王敦因功任鎮東大將軍、開府儀同三司，加都督江揚荊湘交廣六州諸軍事、江州刺史，封漢安侯。
王敦自此開始自選官員，兼統屬下州郡。後來杜|部將杜弘南走廣州，請求收降並願意討伐在桂林的盜賊，及後又與交州刺史王機圖謀叛變，但遭陶侃討平。杜弘最終向零降太守尹奉投降，尹奉將杜弘送給王敦，王敦於是收他為部將，甚為寵信。另南康人何欽當時據險聚眾數千人，王敦私下加任他四品將軍。王敦專擅的跡象漸見明顯。
權重遭忌建武元年（317年），因晉湣帝被擄，司馬睿改封晉王，統攝萬機。王敦此時獲進位征南大將軍。次年司馬睿因晉湣帝被殺而即位，是為晉元帝，東晉建立，王敦改拜侍中，升任大將軍、江州牧。王敦以他討伐杜曾失利而請求自貶，免任侍中並不拜州牧。後司馬睿又加任王敦為荊州牧，王敦又辭讓州牧，僅聽任刺史。
及後司馬睿漸漸重用劉隗，同時疏遠壹開始扶持他而名聲似乎比皇族更高的瑯琊王氏士族，王敦因而上疏為王導抱不平。而其實司馬睿重用劉隗、刁協等人就是為了減弱立下大功而又有極高名聲的瑯邪王氏勢力，而面對在外地專權而手握強兵，更有意圖專擅朝政的王敦就更為畏懼和厭惡。太興三年（320年），司馬睿任命湘州刺史甘卓改任梁州刺史，王敦要求以從事中郎陳頒代替甘卓擔任原本湘州刺史的位置，但遭拒絕，司馬睿更派譙王司馬承移鎮湘州。王敦見此，上表陳說古今被皇帝猜疑的忠臣和小人如何離間忠臣和皇帝的關系，想要感動司馬睿。司馬睿見奏表後更為忌憚王敦，表面上增加他的屬官和尊貴待遇，同時放免揚州地區的僮客組成軍隊，任命劉隗為鎮北將軍，戴淵為征西將軍，表面上是要抵抗北方胡族政權的入侵，實際上是要防備王敦。
發動叛亂永昌元年（322年）正月，王敦從荊州起兵，以誅劉隗為名進攻建康。司馬睿知道後大怒，命劉瑰等人回建康準備防守，司馬睿更親自披甲出鎮城郊。王敦率軍壹路前進到石頭城（建康西邊的軍事要塞），王敦打算進攻劉隗鎮守的金城，但杜|勸他攻石頭城，先攻破周紮。王敦聽從並進攻石頭城，守將周劄開城門投降，王敦又擊敗了戴淵、劉隗、王導、周、郭逸和虞潭的進攻，劉隗和刁協北走。
王敦入石頭城後，並不立刻到建康朝見司馬睿，反而擁兵在石頭城，更放縱兵士四處劫掠。官眾因亂逃走，只余安東將軍劉超領兵與兩名侍中壹同侍奉司馬睿，司馬睿亦只得求和。王敦見王導時又怪責他當日司馬睿繼位前不聽他勸，改立幼主而讓他可以專擅朝政，才令內亂發生，幾乎令王氏覆滅。但王導仍秉正地與王敦議論，王敦無法爭辯。及後王敦自任丞相、江州牧，進封武昌郡公，又加羽葆鼓吹，讓太常荀嵩拜授，王敦曾假意辭讓。王敦又殺周、戴淵；更因太子司馬紹為人有勇略，意圖誣陷他不孝而廢掉他，但遭溫嶠大力反對而不能成事。王敦不久即回到武昌，遙控朝政。王敦得勢後，謀害易雄等忠良之士，又在朝中樹立黨羽，將相州牧都是王氏族人，而且又以沈充、錢鳳二人為謀主，縱容手下為非作歹，無法無天；有識之士都知道王敦很快會敗亡。堂弟王棱曾不斷勸諫王敦，但卻遭到王敦暗殺。王敦後又自領寧州和益州都督。同年，司馬睿因憂憤而死，由太子司馬紹繼位，是為晉明帝。
太寧元年（323年），王敦謀求篡位，諷諫朝廷征召自己，司馬紹於是手詔征召王敦。又拜受加黃鉞、班劍武賁二十人，奏事不名，入朝不趨，劍履上殿。王敦到姑孰時，司馬紹派侍中阮孚設牛酒犒勞王敦，但王敦卻稱病不見，只派主簿接受，不久王敦自任揚州牧。後王敦侄兒王允之聽到錢鳳與王敦討論奪權的計劃，王允之後即告訴父親王舒，而王舒及王導就告訴司馬紹，讓朝廷都準備應付王敦。
太寧二年（324年），王敦患病，部將錢鳳和沈充暗中籌劃壹旦王敦死後如何是好，最終決定在王敦死後作亂，顛覆東晉，並勸王敦鏟除有名望的周劄以及司馬睿腹心冉曾和公乘雄，王敦都壹壹照做。及至王敦病情轉壞，司馬紹壹方面派侍中陳晷等人問候王敦病況，另壹方面卻暗地裏打算討伐，並微服到蕪湖察看王敦軍的營壘，又派大臣查問王敦起居。
王敦任命溫嶠為丹陽尹，意圖監察朝廷動靜。但溫嶠卻向司馬紹告發王敦奪位的圖謀，司馬紹於是下令討伐，並偽稱王敦己死，激厲起士氣並派兵討伐王敦的部眾。此時王敦病重，根本不能統率軍隊，於是以誅溫嶠等奸臣為名，以哥哥王含為元帥，命錢鳳、鄧嶽、周撫等率五萬兵，水陸並進地攻向建康。後中軍司馬曹渾在越城擊敗王含，王敦聽到後大怒，更意圖親自領兵作戰，但因病重乏力而無法下床。另壹方面，錢鳳等人率軍到建康，屢遭司馬紹親率的軍隊擊敗。此時王敦逝世，終年五十九歲。王敦死前仍然和養子王應及羊鑒說他死後要先置文武百官，然後再處理葬事。但王應及後秘不發喪，用席包裹屍身後在外塗臘，再埋在屋中，即與諸葛瑤等人縱情酒色。不久王含、沈充、錢鳳等軍都被擊敗，王敦之亂得以平定。之後王敦即被起出屍身，燒毀衣冠，並擺成長跪的姿勢戮屍，頭顱被斬下後與沈充等人的頭顱壹同被掛在城南朱雀桁上，向平民展示。及後王敦的屍首都沒有人敢收葬，最後在尚書令郗鑒的建議下才讓王敦家屬收葬。
王敦覆亡後，王敦各黨羽都被追捕，但瑯琊王氏並未被牽連，如王導等人更獲加官晉爵。朝廷論功行賞，封王導始興郡公，食邑三千戶，賜絹九千匹，進位太保。又加以劍履上殿，入朝不趨，贊拜不名的特殊禮遇，王導推辭不接受。
軼事典故王敦剛和公主結婚時，上廁所，看見漆箱裏裝著幹棗，這本來是用來堵鼻子的，王敦以為廁所裏也擺設果品，便吃起來，竟然吃光了。出來時，侍女端著裝水的金澡盤和裝澡豆的琉璃碗，王敦便把澡豆倒入水裏喝了，以為是幹糧。侍女們都捂著嘴笑話他。
性格特征史載王敦眉目疏朗，性格簡脫，有鑒裁，並通《春秋左氏傳》。王敦亦從不說錢財，同時喜好清談。
王敦亦愛音樂，曾當眾表演擊鼓，而且音節諧韻，神情自得，旁若無人，在坐觀看的人都稱他雄爽。
石崇以生活奢華見稱，廁所都常有十多名有美貌的婢女侍奉，並放置甲煎粉和沈香汁；而如廁後的人都會更換新衣。很多客人都因為要在眾侍婢前脫衣而感到害羞，但王敦則壹直神情自若。
王愷與石崇壹樣都是十分崇尚奢豪華，王愷有壹次設置酒宴，王敦和王導都在座。當時有壹名女藝伎吹笛吹錯了，王愷就立刻將她殺害，此舉令在座眾人都失色，唯獨王敦好像沒有看見那樣鎮定。又壹次到王愷家作客，王愷命美人進酒，並命令若客人不喝就要死。傳到王敦那裏時王敦堅決不肯喝，令到行酒的美人恐懼色變，但王敦仍然不屑壹顧。
王敦曾經表現得十分荒淫，家中擁有美妾侍婢數十名。其他人因而勸諫他，王敦卻說：“這很簡單。”於是遣散家中數十名婢妾離開，當時的人都十分驚異。
王敦殺害周後，有次玩樗蒲，見到棋子被打回，聯想到周家的衰敗，因此流淚。
歷史評價《晉書》：“瑯邪之初鎮建鄴，龍德猶潛，雖當璧膺圖預定於冥兆，豐功厚利未被於黎氓。王敦歷官中朝，威名夙著，作牧淮海，望實逾隆，遂能托魚水之深期，定金蘭之密契，弼成王度，光佐中興，蔔世延百二之期，論都創三分之業，此功固不細也。既而負勛高而圖非望，恃劫逼而肆驕陵。釁隙起自刁劉，禍難成於錢沈。於晉陽之甲，纏象魏之兵。蜂目既露，豺聲又發，擅竊國命，殺害忠良，逐卻篡盜乘輿，逼遷龜鼎。賴嗣君英略，晉祚靈長，諸侯釋位，股肱戮力，用能運茲廟算，殄彼兇徒，克固源圖，載清天步者矣。”
贊曰：“播越江淡政弱權分。元子恃力，處仲矜勛。跡既陵上，誌亦無君。罪浮浞<豸壹>，心窺舜禹。樹威外略，稱兵內侮。惟身與嗣，竟權齊斧。”
司馬睿：“王敦憑恃寵靈，敢肆狂逆，方朕太甲，欲見幽囚。是可忍也，孰不可忍也！”
潘滔：“處仲蜂目己露，但豺聲未振，若不噬人，亦當為人所噬。”
王導：“處仲若當世，心懷剛忍，非令終也。”
周：“賊臣王敦，傾覆社稷，殺枉忠臣。”
司馬紹：“故大將軍敦參處股肱，或內或外，夾輔之勛，與有力焉。階緣際會，遂據上宰，杖節專征，委以五州。刁協、劉隗立朝不允，敦抗義致討，情希鬻拳，兵雖犯順，猶嘉乃誠，禮秩優崇，人臣無貳。事解之後，劫掠城邑，放恣兵人，侵及宮省；背違赦信，誅戮大臣；縱兇極逆，不朝而退。六合阻心，人情同憤。先帝含垢忍恥，容而不責，委任如舊，禮秩有加。朕以不天，尋丁酷罰，煢煢在疚，哀悼靡寄。而敦曾無臣子追遠之誠，又無輔孤同獎之操，繕甲聚兵，盛夏來至，輒以天官假授私屬，將以威脅朝廷，傾危宗社。朕湣其狂戾，冀其覺悟，故且含隱以觀其終。而敦矜其不義之強，有侮弱朝廷之誌，棄親用羈，背賢任惡。錢鳳豎子，專為謀主，逞其兇慝，誣罔忠良。周嵩亮直，讜言致禍；周劄、周r累世忠義，聽受讒構，殘夷其宗。秦人之酷，刑不過五。敦之誅戮，傍濫無辜，滅人之族，莫知其罪。天下駭心，道路以目。神怒人怨，篤疾所嬰，昏荒悖逆，日以滋其，輒立兄息以自承代，多樹私黨，莫非同惡，未有宰相繼體而不由王命者也。頑兇相獎，無所顧忌，擅錄冶工，輒割運漕，誌騁兇醜，以窺神器。社稷之危，匪夕則旦。天下長奸，敦以隕斃。鳳承兇宄，彌復煽逆。是可忍也，孰不可忍也！”
虞世南：“王敦以磐石之宗，居上流之地，負才矜地，誌懷沖問鼎，非明帝之雄斷，王導之忠誠，則晉祚其移於他族矣。”
張燧：“且夫劉聰、石勒、王敦、祖約，此其奸詐雄武，亦壹世之豪也。”
丁耀亢：“王敦以江南地望，兄弟持衡，遂叛亡之逆，勢使之然也。蓋亦有天性焉。殘滅骨肉，眼白多殺傷，雖槁街亦未嘗償其報。此王導所以有可罪也。”
王夫之：“自晉東渡以來，王敦始逆，桓溫繼之，代有權臣。而司馬、劉、蕭之宗社以移。”“王敦、桓溫皆於老病奄奄、旦暮且死之日而謀篡不已，以為將貽其子孫，則王含、王應奴隸之才，敦已知之；桓熙弱劣，玄方五歲，溫亦知之矣。王導知敦之將死，起而討敦；王、謝諸賢知溫之將死，而坐待其斃；敦與溫亦何嘗不自知也。其心曰：‘吾壹日而居天子之位，雖死猶生。’嗚呼！天下之不以敦、溫之心為心者，吾見亦罕矣哉！”
余嘉錫：“如鐘會、王戎、王衍、王敦、王澄、司馬越、桓溫、郗超、王恭、司馬道子、殷仲堪之徒，並典午之罪人。”
蔡東藩：“王敦三計，惟上計最足圖存，既已知此計之善，則中計下計，何必再言。其所以不安緘默者，尚欲行險僥幸，冀圖壹逞耳。錢鳳所言，正希敦旨，故敦未嘗諭禁，尋即內犯，要之壹利令智昏而已。王允之偽醉紿敦，確是奇童，溫嶠亦以佯醉戲敦，並及錢鳳，敦雖狡猾，不能察嶠，並不能察允之，而妄思篡逆，幾何而不覆滅乎？元帝之為敦所逼，實為王導所誤，導固附敦，至溫嶠入都，敦猶與導書，將生致太真，其往來之密切可知。及明帝決意討敦，敦尚未死，而導且詐為敦發喪，嫁罪錢鳳，如謂其不為敦助，奚可得乎？厥後與王含壹書，情偽益著，惟郭璞精於蔔筮，乃居敦側而罹殺機，豈真命該如此耶？吾為之懷疑不置雲。”
何茲全：“兩晉之際，瑯邪王氏三人——王衍、王敦、王導，身系壹朝安危興亡。……王敦結局成為東晉叛逆，我看初期的功勞不可沒。其功不僅是輔佐東晉王朝的建立，更重要的是對早期東南政局的穩定所起的作用。”
家庭成員父親：王基，晉朝書侍禦
妻子：襄城公主司馬（音灰，非t）
妾室：宋
堂弟：王導
史書記載《晉書·王敦傳》
《資治通鑒》卷八十三至九十三